苏珊·特里夫斯(Susan Treves)教授记得曾见过一个6个月大的孩子患上这种疾病。她回忆说，那个男孩看起来更像一个新生儿。几年后的今天，多亏了强化理疗，他至少可以坐了。“他成功了，”研究人员说。目前还没有治疗这种孩子的方法。它们的首要任务是生存。另一个与上面提到的男孩基因突变的孩子没有活下来。然而，由苏珊·特里夫斯(Susan Treves)和弗朗西斯科·佐扎托(Francesco Zorzato)教授领导的研究小组在科学杂志《eLife》上提出了一种治疗方法，他的基因改变现在成为了这种治疗方法的基础。

受影响的基因包含骨骼肌中名为RYR1的钙通道蓝图。突变使基因失效，这对肌肉功能有严重的后果。研究人员利用在一名患者身上发现的基因改变作为模板，开发了这种先天性肌病的老鼠模型。“老鼠不会死，但它们的肌肉系统严重受损，”特里夫斯说。“它们更小，移动也更少。”但是，研究小组将两种药物结合使用后，老鼠的肌肉功能和运动得到了明显的改善。

遗传物质过载

这种疗法是基于观察到某些酶在病人的骨骼肌中产生过多。这些酶——具体来说是组蛋白去乙酰化酶和DNA甲基转移酶——影响遗传物质包装的密度。这使得基因不易被细胞机制读取并转化为蛋白质生产的指令。

Treves和她的团队对这些酶使用了抑制剂，这些抑制剂已经被批准作为抗癌药物或正在进行临床试验。这种治疗显著提高了老鼠的活动能力，尽管它们仍然比同窝的健康老鼠小。重要的是，研究人员在研究期间没有观察到任何不良副作用。

从基因到治疗

Treves说，这种方法离临床应用的治疗方法还有很长的路要走。“但这是朝着正确方向迈出的第一步。”在下一步，研究人员的目标是进一步优化治疗，并测试针对相同酶的新开发药物的组合，以达到更好的效果。她说:“在我们开始一期临床试验之前，我们预计还需要大约两年的优化和测试时间。”

对于Susan Treves和Francesco Zorzato来说，这些第一个有希望的结果代表了10多年研究后的一个里程碑式的胜利——尤其是Zorzato是第一个在几年前分离出影响这些肌肉疾病的基因的人。特里夫斯说:“我们现在已经成功地弥合了从分离受影响基因到治疗方法之间的差距。”

Journal Reference:

1. Alexis Ruiz, Sofia Benucci, Urs Duthaler, Christoph Bachmann, Martina Franchini, Faiza Noreen, Laura Pietrangelo, Feliciano Protasi, Susan Treves, Francesco Zorzato. Improvement of muscle strength in a mouse model for congenital myopathy treated with HDAC and DNA methyltransferase inhibitors. eLife, 2022; 11 DOI: 10.7554/eLife.73718