一种变体CTLA-4与自身免疫性疾病相关基因被发现更频繁出现的非小细胞肺癌(NSCLC)患者经历了异常高的回应anti-PD-1免疫疗法和几种副作用，高于可比的肺癌患者和健康人。

“免疫检查点蛋白PD-1/PD-L1的抑制剂已经改变了癌症治疗的前景。然而，在接受这种治疗的非小细胞肺癌患者中，反应和不可预测的不良事件(包括自身免疫反应)仍存在很大的可变性。”“目前，有效预测这种变异的生物标记物有限，而且患者的基因构成在多大程度上影响了反应还没有很好地了解。”

免疫相关不良事件(irAEs)的发生，即免疫治疗激活免疫系统时产生的副作用，已知与抗pd -1治疗的更高反应和NSCLC患者预后的改善有关。

此外，Allen解释说，PD-1和第二免疫检查点蛋白(如CTLA-4)的联合阻断通常能获得更好的治疗效果，但代价是包括自身免疫在内的irae增加。

艾伦说:“这表明，在驱动自身免疫和对癌症免疫治疗有更好反应的易感性背后存在一种共享机制。”“我们假设，表现出增强反应的患者可能隐藏着自身免疫连锁基因CTLA-4的基因突变，这些可能会导致更好的结果。”

为了验证这一假设，本研究的作者对35名对抗pd -1治疗表现出异常反应的NSCLC患者的生殖系DNA进行了全基因组测序，定义为至少2年无进展生存期和一个或多个2级或更高的iae。在这些患者中,研究人员分析了CTLA-4基因所在遗传区域的某些单核苷酸多态性(SNPs)的频率，并将其与公开可访问的全基因组泛癌症分析(PCAWG)队列中的肺癌患者以及医学基因组中包含的无癌症和无痴呆老年人的频率进行了比较参考银行(MGRB)。

与其他两组相比，Allen和他的同事发现了几个在特殊反应者中更为频繁的snp。特别的是，15.7%的异常应答者中存在一种SNP，其频率是pcag组患者的两倍，几乎是MGRB组患者的四倍。

“据报道，这种SNP影响了CTLA-4免疫检查点蛋白的功能，从而增加了对自身免疫性疾病的易感性，如1型糖尿病和类风湿性关节炎，”Allen评论道。“在我们的队列中，这种变体的富集表明了一种可能的机制

提高对治疗的反应。因此，这种CTLA-4变体可以用于识别从抗pd -1治疗中受益的患者。”

根据Allen的说法，通过基因组测序来识别这种基因变异可以与现有的生物标记一起使用，以帮助选择那些可能对anti-PD1/PD-L1检查点疗法有更好反应的NSCLC患者，以及那些有更严重自身免疫副作用风险的患者。

目前，作者正在将基因反应生物标志物的搜索范围扩大到其他自身免疫相关基因，包括CTLA-4的邻近基因，如CD28和ICOS。

Allen说:“进一步分析这种基因变异对免疫的影响，也可以帮助我们更好地理解当前反应变异的机制，以及为什么一些患者在免疫检查点治疗后出现更严重的自身免疫副作用。”“了解这些药物的反应机制对于扩大它们的潜在临床效益至关重要。”

本研究的一个重要局限性是缺乏与无应答者的直接比较，目前正在招募这些无应答者，并对其进行测序以供未来分析。此外，正如Allen所指出的，全基因组测序相关的成本以及罕见的免疫治疗反应患者极大地限制了样本量。其他限制包括患者人口统计学的差异，包括性别、年龄和吸烟状况，以及例外应答者队列和比较队列(MGRB和PCAWG)之间的招募过程的差异，尽管这些差异在比较中被考虑在内。