2020年，美国有近600万人患有老年痴呆症，这个数字在未来几十年可能还会增加。研发治疗这种神经退行性疾病的药物的尝试取得了有限的成功，目前只有六种药物获得了FDA的批准。研究人员还探索了现有药物改善这种痴呆症患者状况的潜力。烟酸是维生素B3的一种形式，也被称为烟酸，最近引起了该领域一些研究人员的注意。

在过去的20年里，这种维生素引起了人们的兴趣，一些流行病学研究报告称，摄入烟酸与降低总体认知能力下降风险之间存在联系。最近，研究人员开始探索这种化合物是否对患有神经退行性疾病的人有积极作用。过去几年发表的研究结果表明，烟酸可以调节小胶质细胞的活动，小胶质细胞是大脑中的重要免疫细胞，在帕金森病、胶质母细胞瘤和多发性硬化的小鼠模型中。这种保护作用的初步证据现在已经在阿尔茨海默病的老鼠模型中显示出来。

目前，烟酸用于其他神经退行性疾病的临床试验已经开始，至少有一种用于治疗阿尔茨海默氏症的药物正在等待批准。

烟酸和阿尔茨海默氏病——这是两者之间的初步联系

烟酸是从鱼类、牛肉、鸡肉和全谷物等食物和补充来源中获得的一种必需营养物质。虽然维生素的摄入与降低死亡、心脏病发作或中风的风险无关，但其药理作用是增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。

缺乏烟酸会导致糙皮病，这种情况会导致痴呆(以及其他后果)。自20世纪80年代以来，研究人员一直在探索饮食中的烟酸是否有助于避免某些神经退行性疾病。例如，1993年至2002年在芝加哥一组老年人中进行的一项研究，根据参与者的食物和补充剂消费量的膳食数据计算出烟酸摄入量。研究小组发现，从这两种来源同时摄入与老年痴呆症的发展呈负相关，从食物来源摄入也与认知能力下降呈负相关。2017年发表的一项研究还发现，青年期饮食中烟酸的摄入量与晚年生活中更好的认知功能之间存在有益关系。

这些发现可能不是“特别有说服力”，印第安纳大学医学院阿尔茨海默病研究人员加里·兰德雷斯说。但他表示，这种潜在联系的存在是“具有挑衅性的”。当Miguel motiinho在2016年加入Landreth的实验室时，两人决定询问这种联系，看看它是否存在于流行病学观察之外。

除了烟酸、认知功能和阿尔茨海默症之间的流行病学联系之外，还有另一个证据引起了motiinho的注意。他说，他对所谓的生酮饮食如何与治疗或预防阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病联系在一起很感兴趣。他补充说，这种饮食法所做的一件事是增加酮体的生成——一种由肝脏在热量限制期间由脂肪酸产生的分子——与g蛋白偶联受体HCAR2(也被称为GPR109A)结合，烟酸与HCAR2有很高的亲和力。

motiinho说，基于这两种证据，他开始思考烟酸受体在大脑中是在哪里表达的。他和兰德里斯及其同事一起，首先在淀粉样蛋白病理的老鼠模型上探索了这个问题——淀粉样蛋白-β斑块的积累，这是阿尔茨海默病的一个标志。他们发现，与对照组小鼠相比，Hcar2的编码基因Hcar2在受影响小鼠的海马和皮质中的表达明显更高。在研究人类死后的脑组织时，作者还发现，与那些未被诊断为痴呆症的患者相比，这种受体在阿尔茨海默氏症患者的样本中表达得更高。

该受体的表达与小胶质细胞特异性相关:当这些免疫细胞耗尽时，Hcar2的mRNA水平显著下降，而当小胶质细胞重新聚集时，表达恢复。此外，与未参与淀粉样β斑块的小胶质细胞相比，Hcar2在淀粉样β斑块周围小胶质细胞中的表达增加。该基因的活性似乎在小胶质细胞与淀粉样斑块相互作用的过程中起到了有益的作用——缺乏Hcar2的小鼠在其脑组织中显示出更高的斑块负担，并增加了神经元损失。

这些结果回答了穆蒂尼奥和同事们的问题:在大脑中，HCAR2受体主要在小胶质细胞中表达，更具体地说，在那些患有阿尔茨海默氏症的个体中。

烟酸可能刺激保护性小胶质细胞活动

小胶质细胞是一种栖息在大脑中的巨噬细胞。他们不断地监测环境，准备好保护神经元免受微生物或寄生虫感染。然而，这些免疫细胞似乎没有针对阿尔茨海默氏症中淀粉样蛋白斑块的特定程序。没有参与烟酸研究的密歇根州立大学(Michigan State University)神经科学家戴维·摩根(David Morgan)说:“在进化过程中，小胶质细胞从来没有对阿尔茨海默氏症有任何好处或有害的指导作用。”

因此，小胶质细胞可能对来自淀粉样蛋白聚集和其他疾病特征的“信号有非常复杂的反应”，他说——这些反应中的许多可能有助于防止寄生虫感染，但在神经退行性疾病的背景下，一些可能是有益的，而另一些可能是有害的。事实上，研究表明，小胶质细胞对淀粉样蛋白-β聚集物的吞噬活性可以起到保护作用，但如果这些细胞过度活跃，它们就会分泌炎症因子，损伤神经元，恶化阿尔茨海默病的发病机制。

因为motiinho和他的同事们发现小胶质防护活动由HCAR2受体刺激,烟酸是绑定到它,他们测试了是否每日剂量的fda批准,烟酸的口服配方Niaspan, 30天可以改变疾病的小鼠模型的发展。研究小组报告称，与对照组相比，接受Niaspan治疗的小鼠表现出工作记忆改善、斑块形成减少和神经元损失减少。

正如预期的那样，Niaspan并没有在缺乏HCAR2受体的小鼠身上取得这种改善。在大脑中，HCAR2几乎只存在于患有阿尔茨海默氏症的动物的小胶质细胞中，这使得它“几乎像一个自然靶标”，因为只有这些细胞对治疗敏感，穆迪尼奥说。

虽然摩根承认，作者“有相当令人信服的数据表明，他们通过Niaspan疗法激活小胶质细胞，确实减缓了表型”，但他指出，他们并没有真正治疗阿尔茨海默氏症，而是“淀粉样蛋白沉积”，这不是该疾病的唯一特征。他补充说，他提出这个问题的原因是，他的团队对小胶质细胞进行了一些操作，“有利于淀粉样蛋白病理，但(恶化)tau蛋白病理”——该疾病的另一个特征，与不同蛋白质的有害聚集有关。

尽管如此，作者也定量了治疗和未治疗小鼠的阿尔茨海默氏症相关基因的表达，摩根说，他们报告的激活模式是“你希望看到的一种可能对阿尔茨海默氏症有用的药物”。例如，他指出，在接受Niaspan治疗的患者中，“他们没有看到我们称之为促炎蛋白的增加”，这种蛋白被认为与tau蛋白病理有关。然而，当计划治疗阿尔茨海默症患者时，“你需要非常自信……你并没有清除淀粉样蛋白，而是加剧了tau蛋白的病理变化，”他补充道。Morgan指出，进一步的研究应该评估Niaspan对tau蛋白的影响——作者在他们的论文中也承认了这一点。

烟酸在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的临床应用前景

卡尔加里大学(University of Calgary)的神经免疫学家Wee Yong没有参与这项研究，但经过了同行评审，他说，这是一项“非常重要的工作”，因为“阿尔茨海默病研究领域已经努力了一段时间”，试图找到消除淀粉样蛋白-β斑块的方法。尼亚斯班对阿尔茨海默氏症的作用“当然需要在人类身上进行测试，但这是……临床翻译的时机已经成熟，”他说。

这是首次在实验室实验中证明烟酸和阿尔茨海默病之间的联系。包括Yong在内的其他团队最近的研究也报告了烟酸对其他神经系统疾病的类似影响。在2020年，Yong和他的同事证明了烟酸可以增强小胶质细胞的吞噬活性，特别是它在培养细胞和多发性硬化症小鼠模型中清除髓鞘碎片的能力。“用烟酸治疗可以恢复活力……小胶质细胞去除髓鞘碎片，从而改善髓鞘修复，”Yong说。这种保护作用也是由HCAR2受体介导的。

Yong说，他的团队在寻找一种可以刺激髓磷脂修复的药物时，通过筛选1000多种仿制药发现了烟酸。根据Yong的说法，他和他的同事正试图启动一项临床试验，以测试烟酸治疗多发性硬化症，但首先他们“需要对实验室结果更有信心”。

Yong和他的合作者还报告说，受到胶质母细胞瘤(一种发生在中枢神经系统的癌症)影响的老鼠，在使用烟酸治疗时，肿瘤生长速度变慢，存活时间更长。这种化合物刺激小胶质细胞和其他免疫细胞吞噬并杀死肿瘤细胞。基于这些发现，烟酸治疗胶质母细胞瘤的临床试验目前正在卡尔加里大学进行。

对帕金森病的研究也揭示了烟酸的潜在作用。使用这种维生素治疗已被证明可以减少这些患者的神经炎症，对他们血液样本的分析表明，HCAR2也是这一机制的中介。美国乔治亚州奥古斯塔大学(Augusta University)的研究人员发现，烟酸甚至可以刺激巨噬细胞(巨噬细胞是一种经常与小胶质细胞协同工作的免疫细胞)从促炎细胞转变为抗炎细胞。该团队目前正在进行一项临床试验，以测试烟酸对这种神经退行性疾病的治疗效果。

烟酸还没有在人体中进行阿尔茨海默病的测试。让哈利,国立职业安全与健康研究所的神经毒理学家国家环境健康科学研究所的达勒姆,北卡罗莱纳说,尽管穆迪尼奥和他的同事们使用的配方的烟酸是一种药物批准用于消费,“想要足够的物质进入大脑实质从某种系统性剂量并不容易,即使是那些能够穿过血脑屏障的东西。”因此，她补充道，当将其应用于人类时，研究人员需要考虑烟酸进入大脑时的剂量水平可能产生的副作用，以及这将如何影响外周巨噬细胞。

Landreth格兰特说,他的团队最近提交了一份提案,计划一个为期两年的试点临床试验旨在评估烟碱酸补充剂是否会导致阿尔茨海默病和生物标志物的变化”验证我们烟酸进入大脑在生理相关的水平。”他补充说，目前与烟酸治疗有关的副作用，如皮肤潮红，是“很容易解决的”。

“我们对此非常兴奋，”兰德思总结道。