科罗拉多大学博尔德分校的研究人员发现了一种抑制人类肿瘤生长的最常见突变基因的新方法，为癌症和许多其他疾病的新治疗策略打开了大门。

4月5日发表在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上的这一发现，标志着数十年来对转录因子(转录因子)目标的探索迈出了重要一步。转录因子是一种众所周知难以阻断的蛋白质，当其发生突变或失调时，会破坏细胞功能并导致疾病。

资深作者、生物化学教授Dylan Taatjes说:“这类蛋白质代表了生物医学中最具影响力的治疗靶点之一。”“我们为阻断转录因子功能提供了一种全新的策略，可以广泛应用于包括癌症在内的许多疾病。”

人体中存在超过1500个转录因子，每一个都负责与DNA中的特定序列结合，转录或“解码”人体的遗传蓝图，以指导细胞做什么。

不同的TFs作用于不同种类的细胞(肌肉、皮肤、血液等)，从炎症到胆固醇代谢，从伤口愈合到控制细胞死亡，都有调节作用，这是抑制癌症的关键。

当一个TF基因发生突变时，这些指令可能会出错，把有益的蛋白质变成有害的蛋白质，“就像‘化身博士’一样，”Taatjes说。

例如，本研究的对象p53转录因子的突变可以使其功能从肿瘤抑制因子变为肿瘤启动子。

多年来，科学家们一直在努力开发抑制突变转录因子的方法。因为它们与DNA结合的区域在分子上都很相似，所以针对一个细胞可以间接地针对其他细胞，从而破坏正常的细胞功能。转录因子也包含一个被称为激活域的部分，它在结构上是无序的，因此很难开发出能够阻断它的分子。

Taatjes说:“不幸的是，尽管有巨大的潜力和多年的努力，转录因子的靶向治疗被证明是非常棘手的。”

Taatjes和一组科学家，包括加州大学伯克利分校的化学教授Alanna Schepartz，花了数年时间来开发一种变通方法。

他们开始有选择地抑制p53，它存在于各种细胞中，在人类发育和身体的应激反应中发挥着关键作用。

为了做到这一点，他们不是以p53本身为靶点，而是以一个被恰当地命名为Mediator的26亚基复合体为靶点。中介附着在p53和其他转录因子上，在它们和解码人体基因蓝图部分的酶之间起着桥梁作用。本质上，转录因子必须进入Mediator，就像锁中的钥匙，然后激活解码过程。

在对人类癌细胞的实验室研究中，研究人员发现，当他们应用一种基于p53激活域设计的新肽时，他们可以阻止p53发挥作用。研究小组发现，这种肽通过阻止p53点击介质来发挥作用，就像在真正的钥匙(p53本身)被插入之前把锁卡住一样。

Taatjes说:“几十年来的目标一直是直接针对药物转录因子。”“在这里，我们找到了一种方法，可以在不针对转录因子的情况下获得功能上的等效，而是用Mediator代替。而且，重要的是，这不会对细胞中的其他转录因子产生负面影响。”

Taatjes强调，这项工作是一项概念验证研究，在这种策略能够在临床实施之前，还必须进行更多的研究。

最后，他说，这种方法可以应用到许多其他与疾病有关的tf，为从心脏病到神经系统疾病的新治疗策略打开大门。

他们使用的独特方法——使用转录因子激活域作为起始点，而不是筛选数千种化合物——也可能带来更快、更便宜的方法来开发新的治疗方法。

Taatjes说:“我们在这里讨论的方法可能适用于任何由异常转录因子功能驱动的疾病。”

文章标题

Suppression of p53 response by targeting p53-Mediator binding with a stapled peptide