几十年来，所谓的淀粉样蛋白假说提出异常积累β-淀粉样蛋白斑块驱动一系列事件，导致突触和神经细胞的死亡，造成阿尔兹海默整认知和记忆损失。随着对有效治疗方法的探索继续，一些科学家已经开始探索思考阿尔茨海默氏症的新方法，希望找到新的、更有希望的方法来预防和治疗这种和其他类型的痴呆症。

APOE4靶替代小鼠模型注射放射性花生四烯酸示踪剂的PET图像，由Kai Chen博士开发。红色区域显示花生四烯酸，一种脂肪酸。这项技术用于研究APOE4如何影响脑脂质和炎症。

Hussein Yassine医学博士是一名内分泌学家，专门治疗糖尿病和脂质紊乱患者。脂类是不溶于水的有机化合物，如脂肪和油，它们在体内有不同的功能。他正在研究大脑中的脂质在大脑健康中可能发挥的作用。

南加州大学凯克医学院医学和神经学副教授Hussein Yassine医学博士说:“有重要的理由相信，不仅仅是淀粉样蛋白的积累，还有许多其他途径可以导致阿尔茨海默氏症和其他类型的痴呆症。保持大脑健康的系统是复杂的，它可能会以多种方式失灵。”

APOE4基因及其与大脑系统故障的联系

在过去的十年里，Yassine一直在研究与脂质代谢有关的载脂蛋白E (APOE)基因的一种特殊变体的作用。APOE是一种蛋白质，它使脂质在血液中溶解，并将脂质作为高密度脂蛋白(HDL)携带到体内。

这种变异称为APOE4，是已知的患阿尔茨海默氏症的风险因素，在所有阿尔茨海默氏症患者中存在的风险高达50%。APOE4基因在大脑中扮演着多种角色，而APOE4与几种不同类型的系统故障有关，所有这些都可能使一个人面临罹患阿尔茨海默氏症的风险。

“在APOE4携带者中，当系统受到压力时，许多事情都可能出错。血管会渗漏，炎症会持续更长时间，大脑可能无法从身体其他部位获得所需的能量，”Yassine说。“APOE4还与大脑内的低级别炎症过程有关，这曾被认为是阿尔茨海默氏症的结果，但现在被认为是驱动因素之一。系统受到冲击的方式有很多，我们认为导致阿尔茨海默氏症的不仅仅是一种方式。一些携带APOE4的人可能永远不会得这种病，但随着更多的攻击，APOE4携带者的系统开始失效。”

APOE4对大脑脂肪酸的影响

APOE4还会影响脂肪和其他营养物质如何被输送到大脑，而这些对大脑的正常维护至关重要。例如，APOE4基因可以导致脂肪酸的分解，如omega-3脂肪酸，这也许可以解释为什么患有阿尔茨海默氏症的APOE4基因携带者在大脑中缺乏特定的-3脂肪酸，而且一旦痴呆症发展，可能对补充omega-3脂肪酸没有反应。通过了解APOE4可能启动大脑系统故障过程的各种方式，亚辛希望找到在神经元死亡之前很久进行干预的方法，防止阿尔茨海默氏症和其他痴呆症的发展。

“我们想要了解APOE4在20岁到80岁之间是如何改变大脑的，因为中年时期发生了很多影响大脑老化的事情，”Yassine说。“当人们出现症状时，进行干预已经太晚了，所以我们需要在神经元开始死亡之前就知道发生了什么变化。”

一个重点是了解脂质代谢和神经炎症背后的机制，希望找到新的治疗目标，防止阿尔茨海默病的发展。他们最近发现了一种名为cPLA2的蛋白质，它与神经炎症的发展有关，在患痴呆症的APOE4携带者的大脑中被激活。

寻找新的治疗方法

Yassine的团队正在与南加州大学药学院的同事合作，寻找可能抑制cPLA2的药物。一种有效的cPLA2抑制剂可能是抑制神经炎症和提高APOE4携带者脂肪酸的脑摄取的潜在治疗方法。

他们还启动了一项名为PREVENTE4的临床试验，测试给APOE4患者高剂量的omega-3脂肪酸补充剂是否能在阿尔茨海默病发展之前预防或抑制认知能力的下降。

已经证明APOE4能氧化omega-3脂肪酸，而低水平的长链omega-3脂肪酸DHA和EPA会增加患阿尔茨海默病的风险。在早期的研究中，Yassine的团队发现，认知健康的参与者服用omega-3补充剂后，血液中的DHA含量比对照组高出200%，脑脊液中的DHA含量也比对照组高出28%。然而，APOE4携带者在补充后脑DHA和EPA的增加低于非携带者。

此外，Yassine正在研究高密度脂蛋白颗粒，即所谓的好胆固醇，医生通常会在患者的血液中检测这种物质，但不会在大脑中检测。Yassine的团队帮助开发了一种测定大脑中高密度脂蛋白的方法，发现它与认知功能有关。他们发现了一种能增加血液中高密度脂蛋白的蛋白质，并试图弄清楚对这种蛋白质进行重组是否能产生一种新的治疗方法，以增加大脑中高密度脂蛋白的形成。

Yassine还将他作为内分泌学家的专业知识与他对阿尔茨海默病的兴趣结合起来，探索糖尿病和阿尔茨海默病之间的联系。最近，他发表了一篇关于胰高血糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like peptide 1 receptor agonists)应用的综述。胰高血糖素样肽1受体激动剂似乎具有显著的神经保护作用，正在被评估为治疗阿尔茨海默病的药物。

Yassine正在凯克学院神经内科开设一个预防痴呆症的诊所，重点关注APOE4携带者和其他痴呆症高风险人群。Yassine将利用他在内分泌学和营养学方面的临床背景，帮助患者在饮食、生活方式、血脂、血压和血糖控制方面提供个性化的建议，以促进血管健康和大脑健康。

最终，他希望创建一个个性化大脑健康中心，在APOE4研究、培训和教育以及临床试验方面拥有独特的专业知识。该中心还将为APOE4携带者提供个性化的、量身定制的临床护理，贯穿他们的成年生活，这可能有助于预防阿尔茨海默病。

“还有很多研究需要做，但我们正在取得巨大的进展，”Yassine说。“绝对有理由抱有希望。我们做的研究越多，就越能开发出新的治疗方法，帮助APOE4携带者避免患上这种毁灭性的疾病。”