“我们很高兴在修复受损肝脏细胞方面取得进展，因为有一天，像这样的方法可以扩展到替换整个器官本身，”通信作者Juan Carlos Izpisua Belmonte说，他是索尔克基因表达实验室的教授。“我们的发现可能会导致感染、癌症、遗传性肝病以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等代谢性疾病的新疗法的开发。”

哺乳动物通常不能像鱼类和蜥蜴等其他脊椎动物那样高效地再生器官。现在，科学家们已经找到了一种方法，可以部分地将肝细胞重置为更年轻的状态——使它们能够以比之前观察到的更快的速度修复受损组织。结果表明，使用重编程分子可以改善细胞生长，从而使小鼠肝组织更好地再生。

作者之前展示了四种细胞重编程分子——Oct-3/4、Sox2、Klf4和c-Myc，也被称为“山中因子”——可以减缓小鼠的衰老过程，并提高肌肉组织再生能力。在他们最新的研究中，作者使用山中因子来观察它们是否可以增加肝脏大小，改善肝脏功能，同时延长小鼠的健康寿命。这一过程包括将成熟的肝细胞部分转化回“年轻”状态，从而促进细胞生长。

“与我们的大多数其他器官不同，肝脏在修复受损组织方面更有效，”第一作者之一、Izpisua Belmonte实验室的研究员Mako Yamamoto说。“为了发现哺乳动物组织再生是否可以增强，我们在小鼠肝脏模型中测试了山中因子的功效。”

该领域许多研究人员面临的问题是如何控制改善细胞功能和恢复活力所需的因子的表达，因为其中一些分子可以导致细胞的猖獗生长，比如癌症。为了解决这个问题，Izpisua Belmonte的团队使用了一种短期的山中因子方案，即小鼠只接受一天的治疗。然后，研究小组通过定期取样和密切监测细胞在几代内的分裂情况来跟踪部分重编程的肝细胞的活动。即使在九个月后——大约是小鼠寿命的三分之一——没有一只小鼠长出肿瘤。

“山中因素确实是一把双刃剑，”共同第一作者Tomoaki Hishida说，他曾是Izpisua Belmonte实验室的博士后，现在是日本和山医科大学的副教授。“一方面，它们有可能促进受损组织的肝脏再生，但缺点是它们可能导致肿瘤。我们兴奋地发现，我们的短期诱导方案有好的效果，没有坏的效果——改善再生和没有癌症。”

在实验室培养皿中研究这种重编程机制时，科学家们有了第二个发现:一种名为Top2a的基因参与了肝细胞的重编程，在短期山中因子治疗后的一天内高度活跃。Top2a编码拓扑异构酶2a，一种帮助分解和重新连接DNA链的酶。当研究人员阻断这种降低拓扑异构酶2a水平的基因时，他们发现细胞重编程率降低了40倍，导致年轻细胞的数量大大减少。Top2a在这一过程中所扮演的确切角色仍然是未来的研究领域。

“在我们完全了解细胞再生编程方法的分子基础之前，还有很多工作要做，”Izpisua Belmonte说。“这是发展有效和普遍的医疗手段和扭转人类疾病影响的必要要求。”

Tomoaki Hishida, Mako Yamamoto, Yuriko Hishida-Nozaki, Changwei Shao, Ling Huang, Chao Wang, Kensaku Shojima, Yuan Xue, Yuqing Hang, Maxim Shokhirev, Sebastian Memczak, Sanjeeb Kumar Sahu, Fumiyuki Hatanaka, Ruben Rabadan Ros, Matthew B. Maxwell, Jasmine Chavez, Yanjiao Shao, Hsin-Kai Liao, Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Reyna Hernandez-Benitez, Concepcion Rodriguez Esteban, Jing Qu, Michael C. Holmes, Fei Yi, Raymond D. Hickey, Pedro Guillen Garcia, Estrella Nuñez Delicado, Antoni Castells, Josep M. Campistol, Yang Yu, Diana C. Hargreaves, Akihiro Asai, Pradeep Reddy, Guang-Hui Liu, Juan Carlos Izpisua Belmonte. In vivo partial cellular reprogramming enhances liver plasticity and regeneration. Cell Reports, 2022; 39 (4): 110730