墨尔本的研究人员发现，癌症和免疫细胞依赖于我们身体的相同能量来源来茁壮成长，这可能引发对一些肺癌患者治疗方案的根本反思。

wehi领导的这项研究发现，在临床试验中，一种目前用于治疗一种侵袭性肺癌的方法无意中阻止了免疫细胞保护身体免受这种疾病的侵袭。

研究人员绘制了“能量指纹”，指出旨在抑制肿瘤生长的治疗方法可能会适得其反，同时增强免疫系统。

摘要

• 研究发现，用于治疗肺腺癌(一种常见的肺癌)的联合疗法可能对患者没有好处，尽管已进入临床试验。

• wehi领导的研究小组发现，联合使用谷氨酰胺酶抑制剂和免疫疗法可以抑制癌症和T细胞的活性。T细胞在人体对抗癌症等疾病中起着至关重要的作用。

• 这些发现可能会导致肺癌治疗方法的根本改变，突显出在人体试验之前在复杂的临床前模型中评估联合治疗的重要性。

在澳大利亚，肺癌每年只占癌症诊断的十分之一，但它仍然是癌症相关死亡的主要原因。肺腺癌是澳大利亚最常见的亚型，占所有肺癌的40%。

免疫疗法是一种新兴的癌症治疗方式，它可以增强免疫系统，让T细胞(对身体对抗癌症的能力至关重要的免疫细胞)超负荷运转，目前正被用于治疗许多肺腺癌患者。

肿瘤通常依靠一种名为谷氨酸的能量来源生长和存活。被称为谷氨酰胺酶抑制剂的药物已经被开发出来，通过阻止谷氨酸释放其能量来抑制癌症肿瘤的生长。

目前正在临床试验中的一种联合疗法包括谷氨酰胺酶抑制剂和免疫疗法，研究人员希望这种方法能通过阻断肿瘤生长和增强T细胞来提供双重好处。

但WEHI的Sarah Best博士和Kate Sutherland副教授与Peter Doherty研究所和美国Agios制药公司合作进行的一项新研究，为这种联合治疗是否有益提供了一个根本性的反思。   

意想不到的发现 

第一作者Sarah Best博士说，在临床前模型上测试谷氨酰胺酶抑制剂得到了令人惊讶的结果。

贝斯特博士说:“我们发现这种药物不仅能抑制肿瘤的活动，还能抑制T细胞的活动，而T细胞对人体杀死这些肿瘤至关重要。”

“免疫疗法通过增强T细胞的活性发挥作用。我们的研究结果表明，谷氨酰胺酶抑制剂抵消了免疫治疗的好处，因为这种药物抑制了T细胞的功能和保护我们的身体。”

研究人员说，鉴于临床试验中的患者目前正在接受这种免疫疗法和谷氨酰胺酶抑制治疗的联合治疗，这一发现是至关重要的。

贝斯特博士说:“这些免疫细胞依赖谷氨酸和谷氨酰胺酶的活性像癌细胞一样茁壮成长，我们的研究表明，这种代谢途径对T细胞抗肿瘤活性至关重要。”
 
能量指纹  

超过三分之一的肺腺癌患者在该基因中有常见的致癌突变喀斯特-一个强大的癌症驱动因素。

该研究小组之前已经确定，额外突变的同时出现会改变基因的特性喀斯特突变体肺腺癌。

副教授凯特·萨瑟兰(Kate Sutherland)表示，这项新发现建立在这项研究的基础上，通过展示独特的能源如何通过不同的协同突变促进肿瘤的生长，即所谓的协同突变STK11 / Lkb1和KEAP1． 这一发现是由于该研究中使用了复杂的临床前模型。

“就像没有两个指纹是相同的，我们发现每个共同发生的突变的代谢物指纹改变了能量的使用喀斯特-突变肺腺癌，”副教授Sutherland说。

“这很重要，因为到目前为止，重点主要集中在关键突变上。

“我们的工作强调了在没有‘一刀切’方法的情况下研究其他协同突变的重要性，因为这些额外的突变在推动肿瘤生物学的巨大变化方面至关重要，这将影响治疗选择和结果。”

研究人员表示，谷氨酰胺酶抑制剂在不与免疫疗法结合的情况下对一些患者仍有好处。

“我们发现肿瘤与喀斯特和STK11 / Lkb1突变产生的谷氨酸水平升高，使肿瘤在临床前模型中得以生长，”萨瑟兰副教授说。

“所以使用谷氨酰胺酶抑制剂本身对这种突变的患者是有益的。但将免疫疗法和抑制剂结合起来不太可能有积极的结果。”

研究小组希望他们的工作能够强调考虑模型系统对检查肿瘤微环境的复杂问题的重要性，包括代谢概况和免疫细胞。这在设计复杂的联合疗法时尤为重要。

这项研究得到了NHMRC、澳大利亚癌症协会、维多利亚癌症机构、AGIOS制药公司和彼得和朱莉阿尔斯通百年奖学金的支持。

文章标题

Glutaminase inhibition impairs CD8 T cell activation in STK11-/Lkb1-deficient lung cancer