减少病毒性传染病(如流感)影响的一项有希望的战略是使用减毒活病毒作为疫苗。

然而，传统的减毒活疫苗的有效性往往受到免疫原性不佳、安全性问题或繁琐的生产工艺和技术的限制。此外，由于病毒快速进化导致的免疫逃逸对传统流感疫苗提出了进一步的挑战。

最近，中国科学院深圳先进技术研究院司龙龙教授领导的研究团队提出了一种新的流感减毒活疫苗方法——利用宿主细胞内源性泛素-蛋白酶体系统降解病毒蛋白，生成蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)甲型流感病毒减毒活疫苗。

鉴于病毒复制依赖于病毒编码的蛋白质，利用宿主细胞的蛋白质降解机制来操纵病毒蛋白质的稳定性可能是一种打开和关闭病毒生命周期的潜在方法，用于疫苗开发。因此，研究人员通过将一种条件可移除的蛋白酶体靶向结构域(PTD)与流感病毒蛋白融合，设计了蛋白水解靶向嵌合病毒(PROTAC)。

该PTD被设计为包含一个蛋白酶体靶向肽和一个烟草蚀刻病毒裂解位点(TEVcs)连接子。它被用来选择性地诱导感兴趣的病毒蛋白的蛋白酶体降解;然而，TEVcs连接子可以被烟草蚀刻病毒蛋白酶(TEVp)选择性切割，从而将病毒蛋白从PTD中分离出来，从而避免它们的降解。

因此，研究人员在用于病毒生产的tevp表达稳定细胞系中设计了甲型流感病毒的基因组，引入有条件可清除的PTD，产生完全感染的PROTAC病毒，这些病毒在感染时通过宿主蛋白降解机制活减毒。

在小鼠和雪貂模型中，PROTAC病毒被充分减毒，但能够引起强大和广泛的体液、粘膜和细胞免疫。因此，它们对同源和异源病毒的挑战提供了广泛的保护。

司教授说:“这种PROTAC疫苗技术也可以用于生产针对其他类型病原体的减毒活疫苗。”

原文标题：

Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting