成神经细胞瘤是一种发生在神经组织中的癌症，最常见的是肾脏周围的腺体。尽管多项医学进步已经改善了这种疾病的治疗结果，但高风险的成神经细胞瘤仍然是五岁及以下儿童中与癌症相关死亡最多的原因。

先前的研究已经证明，激活一组特定的蛋白质——MEK/ERK——有助于神经母细胞瘤细胞存活和生长。然而，一种被称为MEK抑制剂的用于抑制这些蛋白质功能的药物已被证明对治疗该疾病无效，因为高剂量与实质性的毒性水平相关。

“重大改变高危神经母细胞瘤命运的突破一直是难以捉摸的，”研究作者Anthony Faber博士说，他是发展治疗学研究项目的共同负责人，娜塔莉N.和John R. condon是VCU梅西癌症中心癌症研究的资深捐款人。

为了解决神经母细胞瘤缺乏有效治疗方案的问题，Faber的实验室和他的合作者使用SHP099进行了高通量药物筛选。这种化合物属于一类新的药物，靶向并阻断一种名为SHP2的酶，这种酶与MEK/ERK沿着相同的遗传途径。

高通量筛选是药物发现和设计的重要方法，它允许研究人员对化学或生物化合物进行成千上万的自动化测试。

Faber和他的研究团队反复发现，小鼠的神经母细胞瘤肿瘤对SHP099敏感，并且在一些模型中肿瘤大幅缩小。SHP099对神经纤维蛋白1 (NF1)表达受限或不表达的肿瘤细胞有特别有效的影响。此外，他们确定，在晚期或复发的神经母细胞瘤细胞中，NF1的表达要低得多，而在高危的神经母细胞瘤中，这种蛋白更容易失活。

“我们在所有低NF1、高风险神经母细胞瘤模型中发现了可变但持续的积极影响，揭示了复发疾病的一个新的药物靶点，”费伯说，他也是弗吉尼亚州立大学牙科学院飞利浦口腔健康研究所的副教授。

Faber说，这项研究中最重要的发现之一——由第一作者Jinyang Cai博士和Sheeba Jacob博士完成——是SHP2抑制剂在阻断健康细胞中MEK/ERK的功能时无效，因此对它们没有毒性。

Faber说:“这些发现表明，与MEK抑制剂不同，SHP2抑制剂的剂量可能足够高，可以抑制神经母细胞瘤肿瘤中的MEK/ERK信号。”他认为梅西癌症小鼠模型核心的高效率和能力使他的团队能够全面测试SHP099。

由于目前有大量的SHP2抑制剂在临床试验中，Faber将与John Glod医学博士合作，希望将其中一种抑制剂带入国家癌症研究所的临床试验中。目前，Faber的团队还计划将SHP2抑制剂与抗gd2疗法(一种已获批准的神经母细胞瘤免疫疗法)联合进行试验。

除了神经母细胞瘤，Faber的团队还发现SHP099对头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)有效。单独的研究结果将很快发表，该团队计划进一步测试用SHP2和EGFR抑制剂联合治疗HNSCC。

Journal Reference:

1. Jinyang Cai, Sheeba Jacob, Richard Kurupi, Krista M. Dalton, Colin Coon, Patricia Greninger, Regina K. Egan, Giovanna T. Stein, Ellen Murchie, Joseph McClanaghan, Yuta Adachi, Kentaro Hirade, Mikhail Dozmorov, John Glod, Sosipatros A. Boikos, Hiromichi Ebi, Huaixiang Hao, Giordano Caponigro, Cyril H. Benes, Anthony C. Faber. High-risk neuroblastoma with NF1 loss of function is targetable using SHP2 inhibition. Cell Reports, 2022; 40 (4): 111095 DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111095