美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）领导的研究团队近日开发出一种新方法，能够通过单个实验大规模筛查遗传变异。他们采用这种方法确定了阿尔茨海默病等神经退行性疾病的多个新风险基因。

这项发表在《Science》杂志上的研究还提出了一个修正的新模型，展示了常见的基因变异如何通过破坏基因组中特定的转录程序来共同提高疾病风险，尽管单个变异对疾病的影响很小。

通常，研究人员采用全基因组关联研究（GWAS）来分析一大群人的基因组，以确定增加疾病风险的遗传变异。这是通过检测与疾病相关的染色体上的标记来完成的。每个位点平均有几十个（有时是几百个或几千个）遗传标记，它们是共同遗传的，因此很难确定哪些实际上是导致疾病的功能变异。

对于现代遗传学和生物医学来说，鉴定致病变异以及其影响的基因是一项重大挑战。这项研究为解决这一问题提供了有效的路线图。

在这项研究中，研究人员首次使用高通量方法来研究神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）和进行性核上性麻痹（PSP），PSP是一种比阿尔茨海默病更罕见的神经系统疾病，但具有相似的病理特征。他们开展了大规模并行报告基因分析（MPRA），以便同时检测与AD相关的25个位点以及与PSP相关的9个位点上的5,706个基因变异。

通过这项检测，研究人员高度自信地鉴定出320种有功能的调控变异（frVar），它们影响27个位点上的基因表达。为了验证这一结果，他们在多种细胞类型中对42个高置信度的变异进行了混合CRISPR筛选。

通讯作者、加州大学洛杉矶分校的人类遗传学教授Daniel Geschwind博士表示：“我们结合了多项进步，让人们能够开展高通量的生物学实验。我们能够以一种混合的形式并行开展数千个实验，而不是一次只做一个实验。这让我们能够确定哪些变异是功能性的，以及它们影响哪些基因。”

他们发现了一些新的阿尔茨海默病风险基因，包括C4A、PVRL2和APOC1，以及一些新的PSP风险基因，包括PLEKHM1和KANSL1。作者还能够验证几个先前确定的风险位点。Geschwind说，下一步将研究新发现的风险基因如何在细胞和模式系统中相互作用。

Geschwind认为，这项研究证明了高通量检测可以为后续研究提供一张“非常有效”的路线图，但他也强调，这些方法必须与更有针对性的实验相结合，就像他们在这项研究中所做的那样。

“这一成功并不意味着我们要放弃那种在模式系统中仔细研究个体基因的实验，”他说。“这只是在GWAS和了解疾病机制之间迈出了关键一步。”

第一作者Yonatan Cooper表示，研究人员采取的方法组合让他们对自己的发现更有信心，同时也强调了解释人类基因变异所固有的挑战。“我们认为，多种方法的整合对未来在研究和临床领域注释疾病相关变异的工作至关重要，”他说。

研究人员还展示了PSP中的一种机制，即与疾病相关的多个位点协同作用，破坏了一组核心的转录因子。Geschwind表示，这表明位于整个基因组的常见遗传变异正在影响特定细胞类型的调控网络。

他认为，这一发现确定了新的潜在药物靶点，与靶向单个基因相比，靶向基因网络可能是一种更有效的方法。“我们正在进入一个新的治疗阶段——靶向网络开始变得合理，”Geschwind说。

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Functional regulatory variants implicate distinct transcriptional networks in dementia