据估计，目前有超过600万美国人患有阿尔茨海默病。  

错误折叠蛋白的生物标记物通过传感器在血液中发现。

在第一个临床症状出现之前，阿尔茨海默病有15-20年的无症状期。一个研究小组发现，在任何外在症状开始显现之前的17年，在血液中检测阿尔茨海默病是可能的。这是通过在波鸿开发的免疫红外传感器实现的。该传感器检测蛋白质生物标志物淀粉样蛋白错误折叠。随着病情的发展，这种错误折叠会在大脑中形成独特的沉积物，称为斑块。

Klaus Gerwert教授说:“我们的目标是在毒性斑块在大脑中形成之前，通过简单的血液测试来确定在后期发展为阿尔茨海默氏症的风险，以确保能够及时启动治疗。”他的团队与Hermann Brenner教授领导的德国海德堡癌症研究中心(DKFZ)进行了这项研究。

研究小组最近在《Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association》上发表了利用免疫红外传感器获得的结果。

早期发现无症状的老年痴呆症高危人群

研究人员分析了在萨尔进行的埃斯特研究参与者的血浆，以寻找潜在的阿尔茨海默氏症生物标志物。血液样本在2000年至2002年间被采集并冷冻。测试参与者当时的年龄在50岁到75岁之间，还没有被诊断出患有阿尔茨海默病。

目前的研究比较了68名在17年的随访中被诊断为阿尔茨海默病的人与240名没有被诊断为阿尔茨海默病的对照对象。由克劳斯·格沃特和赫尔曼·布伦纳领导的研究人员希望在研究开始时，能在血液样本中发现阿尔茨海默病的症状。

免疫红外传感器正确地识别了68名最终患上阿尔茨海默病的测试者。为了进行比较，研究人员使用了互补的、极其敏感的SIMOA技术来分析其他生物标志物，特别是P-tau181生物标志物，目前在各种研究中都被提议作为潜在的生物标志物候选。

克劳斯·格沃特总结了这项比较研究的结果:“然而，与临床阶段不同的是，这种标志物不适用于阿尔茨海默病无症状的早期阶段。令人惊讶的是，我们发现胶质纤维蛋白(GFAP)的浓度可以在临床阶段前17年提示疾病，尽管它比免疫红外传感器的准确性低得多。”

尽管如此，通过将淀粉样蛋白错误折叠与GFAP浓度相结合，研究人员能够提高无症状阶段测试的准确性。

       初创公司的目标是将免疫红外传感器推向市场成熟

研究人员希望，基于淀粉样蛋白错误折叠的早期诊断可以让阿尔茨海默病的药物在如此早期的阶段使用，从而产生更大的影响——例如，最近在美国获得批准的药物Aduhelm。

克劳斯·格沃特说:“我们计划使用错误折叠试验来建立一种针对老年人的筛查方法，并确定他们患阿尔茨海默氏症的风险。”“我们新成立的初创公司betaSENSE的愿景是，在不可逆的损伤发生之前，可以在无症状阶段阻止这种疾病。”

尽管该传感器仍在研发中，但该技术已在全球获得专利。BetaSENSE公司的目标是将这种免疫红外传感器商业化，并批准其作为诊断设备，以便在临床实验室中使用。

阿尔茨海默病药物的临床试验经常失败

药物Aduhelm于2021年春季获得美国食品及药物管理局(FDA)的批准，已被证明可以清除大脑中的β淀粉样斑块。然而，之前的研究发现，它对记忆丧失和定向障碍等临床症状的影响很小。因此，欧洲药品管理局(European Medicines Agency)选择在2021年冬季不批准该药物在欧洲上市。

格沃特说:“到目前为止，阿尔茨海默病药物的临床试验已经失败了十几次，显然是因为在试验中使用的已建立的斑块测试没有及时提示疾病。”“似乎斑块一旦沉积，就会对大脑造成不可逆转的损伤。”

迄今为止，利用复杂且昂贵的PET扫描技术直接检测大脑中的斑块，或利用ELISA或质谱技术间接利用侵入性获得的脑脊液中的蛋白生物标志物浓度。与传统的斑块诊断不同，免疫红外传感器检测早期β淀粉样蛋白的错误折叠，从而导致后来的斑块沉积。

格沃特指出:“然而，关于这种错误折叠是阿尔茨海默病的原因还是仅仅是一个伴随因素的讨论仍有争议。”“对于治疗方法来说，这个问题至关重要，但与诊断无关。错误折叠预示着阿尔茨海默病的开始。”

克劳斯·格沃特团队的第一作者和博士生Léon Beyer预测:“治疗干预的确切时间在未来将变得更加重要。”“未来药物试验的成功将取决于研究参与者的正确特征，以及在研究开始时尚未显示出不可逆转的损伤。”

帕金森和肌萎缩性侧索硬化症的生物标志物

错误折叠蛋白在许多神经退行性疾病中扮演着重要角色，如帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。正如研究人员所表明的那样，免疫红外传感器原则上也可以用于检测其他错误折叠的蛋白质，如TDP-43，这是ALS的特征。他们不测量特定蛋白质的浓度，而是使用疾病特异性抗体检测其错误折叠。

Gerwert强调说:“最重要的是，这种平台技术使我们能够在神经退行性疾病的早期阶段做出区别的、精确的基于生物标志物的诊断，在这一阶段，目前应用的基于症状的诊断非常困难，而且容易出错。”

参考文献:“Amyloid-beta misfolding and GFAP predict risk of clinical Alzheimer’s disease diagnosis within 17 years” by Léon Beyer, Hannah Stocker, Dan Rujescu, Bernd Holleczek, Julia Stockmann, Andreas Nabers, Hermann Brenner and Klaus Gerwert, 19 July 2022, Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.