胃酸是食物消化的重要组成部分。然而，当胃粘膜分泌平衡被扰乱时，胃酸会引起不适，严重时还会引起胃溃疡和反流性食管炎等疾病。因此，许多人转向胃酸抑制剂，这些药物大多针对负责胃酸分泌的胃质子泵。这些药物有助于中和胃酸，为患有胃灼热和相关疾病的人提供缓解。

由名古屋大学制药科学研究生院的副教授Kazuhiro Abe和Satoshi Yokoshima教授领导的一个合作研究小组，与Intage医疗保健公司和SPring-8辐射设施合作，采用了一种新的药物开发方法。他们把重点放在胃质子泵的立体结构上，胃质子泵是胃内壁的一种复杂的蛋白质结构，它运输构成盐酸的氢离子，盐酸是构成胃酸的酸。他们使用人工智能驱动的药物发现平台“Deep Quartet”对其进行了分析。

利用人工智能，研究人员设计了具有独特化学结构的新候选化合物，以有效地靶向胃质子泵。研究小组的目标是确定能够同时结合质子泵上多个位点的化合物，从而提高药物的整体有效性。他们用化学方法合成了这些候选化合物，并用冷冻电子显微镜分析了它们与蛋白质的结合结构。然后，进一步修饰化合物以提高其结合能力。

研究人员利用人工智能生成了100多种具有独特化学结构的候选化合物。专家化学家和结构生物学家随后选择了最有希望的候选化合物进行合成，并测试了它们结合和抑制胃质子泵的强度，最终揭示了合成的第六个化合物(DQ-06)比现有的参比化合物具有更强的结合。

尽管最初有所保留，但这项技术还是赢得了安倍的信任。他说:“当我看到一些奇怪的化学结构，包括DQ-02(他们测试的第二个化学结构)和相关的化学结构时，我持怀疑态度。”“但我们怀疑人工智能提出这种奇怪的化学物质一定是有原因的。我们注意到，与第二种相比，第一种具有狭窄的结合位点，因此我们意识到人工智能在其方法上相当‘诚实’，针对给定的结合位点进行设计，这是灵活的。”

此外，为了深入了解结合机制，研究小组使用低温电子显微镜观察分子与胃质子泵的相互作用。他们发现结合强度还有进一步提高的空间。在此基础上，通过在DQ-06中引入一个氯原子，合成了一个新的化合物DQ-18，从而产生了更强的结合。

安倍说:“虽然结果证实了该化合物如预期的那样结合，但我们发现该化合物的结合袋和蛋白质之间仍有一些空间。”“如果我们填满这些空隙，这种化合物就会更‘紧密’地融入口袋，从而产生更强的结合。”

这种创新的方法导致了一种结合亲和力比胃酸抑制剂原型化合物SCH28080高近10倍的化合物的产生。Abe认为，这显示了人类和人工智能在药物发现中的协同作用的重要性。“我们可以看到人工智能在创造治疗方法方面很有用，但不是完全或自动的，”他说。“我们将人工智能用于基于结构的药物设计，这是我们人类不太擅长的。但我们选择了真正的候选物来合成，我们确实用自己的双手改进了它。我们有效地将人工智能用于我们不擅长的领域。但我相信，至少就目前而言，做出最终决定最终需要人类的知识。”

他们的研究代表了药物开发的重要一步，为胃酸相关疾病提供了更有效和可靠的治疗方法，并激发了药物发现的新方法。研究人员和人工智能之间的合作展示了人工智能作为与科学家合作的工具，在彻底改变医学世界和改善人类健康方面的潜力。

Journal Reference:

1. Kazuhiro Abe, Mami Ozako, Miki Inukai, Yoe Matsuyuki, Shinnosuke Kitayama, Chisato Kanai, Chiaki Nagai, Chai C. Gopalasingam, Christoph Gerle, Hideki Shigematsu, Nariyoshi Umekubo, Satoshi Yokoshima, Atsushi Yoshimori. Deep learning driven de novo drug design based on gastric proton pump structures. Communications Biology, 2023; 6 (1) DOI: 10.1038/s42003-023-05334-8