大多数癌症由于保持低调而变得致命，只有在病情严重到无法治疗时才会出现症状。卵巢癌和胃食道癌是最臭名昭著的这种狡猾的疾病进展，往往导致晚期诊断。

现在，一个国际研究小组，包括来自洛克菲勒大学细胞和结构生物学实验室的研究人员，已经开发出一种高灵敏度的血液检测方法，能够检测出癌细胞产生的一种关键蛋白质，这种蛋白质有望被早期发现。研究结果最近发表在《Cancer Discovery》杂志上。

与许多范围有限、昂贵或依赖侵入性组织取样的癌症检测不同，这种新方法是一种低成本的多癌检测方法，可以在不到两小时的时间内检测出微量血液中被称为LINE-1-ORF1p的告密蛋白的存在。

洛克菲勒实验室的负责人Michael P. Rout说:“作为致命癌症的早期诊断测试，这种检测方法具有突破性的潜力。这些超灵敏的检测仪器有望以变革性的方式改善患者的治疗效果。”

基因复制粘贴

癌症生物标志物检测是一个新兴的领域。有很多这样的生物标记物，但它们也有缺点。有些需要手术活检。还有一些是在症状出现后才使用的，但对于有效的干预来说可能为时已晚。大多数是正常的人类蛋白质，人与人之间存在差异，因此很难解释单一的值。许多药物针对特定的癌症，缩小了治疗范围。

但最近，一种重要的新生物标志物可能已经出现，可以用于早期检测。这种蛋白质被称为LINE-1 ORF1p，大约在十年前引起了研究人员的注意。LINE-1是一种逆转录转座子，一种存在于每个人类细胞中的病毒样元素，通过复制-粘贴机制进行复制，在基因组的新位置产生新的拷贝。ORF1p是一种在癌症中大量产生的蛋白质。

“转座子通常在精子、卵子和胚胎发育过程中表达，所以在某些情况下，转座子会有非病理生物学的表达，”洛克菲勒研究中心副教授John LaCava说，他是该论文的合著者，专门从事LINE-1研究。“但除此之外，这些‘跳跃基因’在基因组中是沉默的，因为它们的活动会给细胞带来压力和伤害。”

大多数时候，代码体会控制第一行。LaCava指出:“有多层机制阻止LINE-1的表达和产生ORF1p，所以我们可以利用这种蛋白质的存在作为不健康细胞不再控制其转录组的代理。你不应该在健康人的血液中发现ORF1p。”

在过去的五年里，他补充说：“越来越清楚的是，这些蛋白质在大多数癌症中都高度升高，”包括食道癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、胰腺癌、头颈癌等许多最常见和最致命的癌症。

由于癌细胞从发病开始就产生ORF1p，研究人员长期以来一直在寻找一种敏感、准确的检测方法，以便尽早检测到ORF1p。在癌症有机会扩散之前在患者身上发现它的能力可能会挽救生命。

超灵敏的测定

洛克菲勒的研究人员与来自麻省总医院布里格姆、哈佛大学Wyss生物启发工程研究所、丹娜法伯癌症研究所以及其他合作机构的主要研究人员合作，设计了一种快速、低成本的检测方法，能够检测血浆中的ORF1p，血浆中ORF1p占人类血液含量的一半以上。

这项新研究使用了一种名为Simoa的单分子检测技术，该技术是由哈佛大学的合著者David Walt开发的。洛克菲勒团队提供了定制的纳米体，这些纳米体是从大羊驼身上提取和改造的，作为捕获试剂捕获ORF1p蛋白，并作为敏感探针检测它。

LaCava说:“我们开发这些试剂是为了捕捉和描述ORF1p与结直肠癌中其他蛋白质的分子关联。我们知道大多数结直肠癌都有丰富的LINE-1蛋白，所以我们推断它们形成的相互作用可能会以有利于癌症的方式失调正常细胞功能。隔离LINE-1粒子使我们能够更仔细地观察这些相互作用。后来，很明显，我们在哈佛的合作者可以使用相同的试剂进行他们正在开发的生物标志物测定，所以我们分享了它们。”

研究人员发现，该检测方法在检测多种癌症患者血液样本中的ORF1p时非常准确，包括卵巢癌、胃食道癌和结直肠癌。它的制作成本不到3美元，而且效果很快。

“我们对这种测试在癌症类型中的效果感到震惊，”马萨诸塞州总医院病理学部的主要作者 Martin Taylor说。

研究人员还分析了400名年龄在20-90岁之间的健康人的血浆，这些人曾向麻省总医院布里格姆生物银行献血;97-99%的人检测不到ORF1p。在检测到ORF1p的五个人中，六个月后，ORF1p水平最高的人被发现患有晚期前列腺癌。

该试验的另一个潜在用途是监测患者对癌症治疗的反应。如果治疗有效，患者血液中的ORF1p水平应该会下降。在研究的一部分，研究人员研究了19名正在接受胃食管癌治疗的患者;在对治疗有反应的13人中，ORF1p的水平低于该分析的检测极限。

追踪这种蛋白质有可能被纳入日常医疗保健。LaCava说：“在你生命的健康时期，你可以测量你的ORF1p水平来建立一个基线。然后你的医生会密切关注ORF1p水平的任何峰值，这可能表明你的健康状况发生了变化。虽然可能会有一些小的ORF1p波动，但峰值将导致更深入的调查。”

Rout说，研究结果还说明了通过相互作用组学研究产生的纳米体试剂的巨大潜力。相互作用组学试图了解细胞中数百万个单独成分的动态相互作用，特别是它的蛋白质和核酸。这些相互作用形成了传递信息和控制细胞行为的大分子复合物。这些相互作用中的致病性变化是所有疾病的基础。

“我们迫切需要更好的工具来揭示和剖析相互作用组，而这才刚刚开始得到满足，”Rout说。“为此，我们经常与其他机构合作开发试剂，例如我们的羊驼衍生纳米体。由此产生的产品不仅仅是研究工具，它们在医生手中具有巨大的潜力。”

参考:

Ultrasensitive detection of circulating LINE-1 ORF1p as a specific multi-cancer biomarker