流感病毒严重影响人类的生命健康，对世界公共卫生体系构成巨大威胁。尽管人们针对病毒本身和宿主，发现了不同作用靶点的抗病毒药物，然而，随着流感病毒的变异，已有的抗流感药物面临严峻的耐药形势，迫切需要发展新的骨架分子，特别是大环类分子，以推进抗流感病毒药物研发。

　　大环类的天然产物现已成为药物先导化合物发现的重要来源之一。由于其具有独特的环状骨架、3D构象受限、适当的刚性和柔性等特点，大环化策略在药物设计中备受青睐。然而，受自然界生物合成途径的制约，天然大环化合物仍然存在着结构多样性不足等问题，从而限制了大环类药物的研发。因此，急需发展新的方法来设计合成结构丰富和生物活性多样的类天然大环化合物，从而加速大环先导化合物的发现。

　　此前，中科院上海药物所杨伟波课题组通过仿生模块化的设计策略成功构建了一系列具有生物学活性的大环化合物库。近期，团队以天然产物中广泛存在的苯基吡啶结构和含有α-芳基苯乙酮的环状结构为基础，设计了新型的类天然大环化合物（图1），并通过发展一种新的C-H/O2双活化的反应，将原本需三步的传统反应缩短为一步，极大地加速此类大环化合物的合成。这一反应突破了原本C-H/O2双活化反应只限于两组分的局限性，为后阶段闭环反应提供了新的反应类型。表型筛选发现，部分大环化合物具有较好的抗甲流H1N1活性。

图1 新骨架氮杂稠大环的设计新策略与新方法

　　科研团队首先以分子间反应为模板反应筛选得到了最佳的反应条件，并且这一反应条件可以直接应用于后阶段的大环化合物的合成。值得注意的是，反应生成的大环化合物还可以在铜络合物催化下进一步转化为结构新颖的氮杂稠环化合物。通过活性表型筛选，团队发现合成得到的含有α-芳基苯乙酮结构和氮杂稠环结构的大环化合物都具有一定的抗甲流H1N1活性，从而为抗甲流H1N1的大环类药物的开发提供了重要的参考。此外，科研人员还通过同位素标记实验、对照试验、DFT计算等方式，对反应的机理进行了研究，从而为以后的反应设计提供了指导。相关成果于2023年2月14日于Angew Chem Int Ed杂志在线发表。

图2 代表性大环及其抗甲流H1N1活性研究

　　上海药物所杨伟波课题组研究生宋必超、杨莉副研究员以及香港科技大学博士后郭雪莹为该项工作的共同第一作者。上海药物所杨伟波研究员以及香港科技大学林振阳教授为共同通讯作者。上海药物所左建平研究员给与了技术支持。该研究项目得到了国家自然科学基金、上海市科委等项目的资助。

　　论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202218886

（供稿部门：杨伟波课题组）