与我们这些生活在海平面上的人相比，世界上200万生活在海拔4500米(或14,764英尺)以上的人（大约是雷尼尔山、惠特尼山以及许多科罗拉多和阿拉斯加山峰的高度）患糖尿病、冠状动脉疾病、高胆固醇血症和肥胖等代谢疾病的几率更低。

现在，格莱斯顿研究所的研究人员已经阐明了这一现象。他们展示了长期低氧水平(比如在高海拔地区)如何改变小鼠燃烧糖和脂肪的方式。这项研究发表在《细胞代谢》杂志上，不仅有助于解释生活在高海拔地区的人的代谢差异，还可能为代谢疾病带来新的治疗方法。

这项新研究的资深作者、格莱斯顿助理研究员Isha Jain博士说:“当一个生物体长期暴露在低氧水平下时，我们发现不同的器官会以不同的方式重新调整它们的燃料来源和能量产生途径。”“我们希望这些发现能帮助我们确定代谢开关，即使在低氧环境之外，也可能对新陈代谢有益。”

模仿高海拔生活

世界上三分之一的人口生活在海平面附近，氧气占我们呼吸空气的21%。但生活在4500米以上的人，氧气只占空气的11%，可以适应氧气的短缺——称为缺氧，并茁壮成长。

研究缺氧影响的研究人员通常在孤立的细胞或癌症肿瘤中进行研究，这些细胞通常缺氧。Jain的小组想要更细致地观察长期缺氧是如何影响全身器官的。

这篇新论文的第一作者Ayush Midha说:“我们想要分析生物体适应缺氧时发生的代谢变化。”“我们认为这可能会为这种适应如何预防代谢疾病提供一些见解。”

Midha, Jain和他们在格莱斯顿和加州大学旧金山分校(UCSF)的同事们将成年小鼠安置在含21%，11%或8%氧气的压力室中，这些氧气水平都是人类和小鼠都能生存的。在三周的时间里，他们观察了动物的行为，监测了它们的体温、二氧化碳水平和血糖，并使用正电子发射断层扫描(PET)来研究不同器官是如何消耗营养物质的。

重新分配燃料

在缺氧的最初几天，生活在11%或8%氧气环境中的小鼠活动较少，几个小时完全静止不动。然而，到第三周结束时，他们的运动模式已经恢复正常。同样，血液中的二氧化碳水平——当老鼠或人类呼吸加快以获取更多氧气时，二氧化碳水平会下降——最初下降，但在3周结束时恢复到正常水平。

然而，动物的新陈代谢似乎被缺氧永久性地改变了。对于被关在低氧笼子里的动物来说，血糖水平和体重都下降了，而且都没有恢复到缺氧前的水平。总的来说，这些更持久的变化反映了生活在高海拔地区的人类所看到的变化。

当研究人员分析每个器官的PET扫描时，他们也发现了持久的变化。为了代谢脂肪酸(脂肪的组成部分)和氨基酸(蛋白质的组成部分)，身体需要高水平的氧气，而代谢葡萄糖所需的氧气较少。在大多数器官中，缺氧导致葡萄糖代谢增加——这是对缺氧的预期反应。但科学家们发现，在棕色脂肪和骨骼肌这两个已知的葡萄糖代谢水平较高的器官中，葡萄糖消耗水平反而下降了。

Jain说，“在这项研究之前，该领域的假设是，在缺氧条件下，你整个身体的新陈代谢在使用氧气时变得更有效，这意味着它燃烧更多的葡萄糖，更少的脂肪酸和氨基酸，我们发现，虽然一些器官确实消耗了更多的葡萄糖，但其他器官却变成了葡萄糖储蓄者。”

回想起来，Jain说这个观察是有道理的;之前研究过的分离细胞不需要做出权衡来储存葡萄糖，而整个动物为了生存则需要做出权衡。

在小鼠身上看到的长期缺氧的持久影响——较低的体重和葡萄糖水平——都与人类较低的疾病风险有关，包括心血管疾病。了解缺氧对这些变化的影响可能会导致新的药物模仿这些有益的影响。

有了这一目标，Jain的团队希望通过更密切地观察单个细胞类型和信号分子水平在缺氧情况下如何以不同方式变化的研究来跟进这项工作。这样的研究可以为通过药物或高海拔旅行来模拟缺氧的保护性代谢作用指明方向。

“我们已经看到运动员在高海拔地区训练，以提高他们的运动成绩;也许在未来，出于其他健康原因，我们会开始建议人们在高海拔地区度过一段时间”。

文章标题

Organ-Specific Fuel Rewiring in Acute and Chronic Hypoxia Redistributes Glucose and Fatty Acid Metabolism