CAR-T细胞疗法专门用于攻击癌细胞，开辟了人类癌症治疗的新时代，特别是在血液恶性肿瘤中。然而，这种疗法往往表现出令人沮丧的特征：从人体自身的免疫系统细胞中继承下来的抗癌热情的急剧丧失，被称为 "衰竭"。衰竭不仅出现在抗癌T细胞中，而且在病毒感染中也很常见，如人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型/丙型肝炎病毒(HBV、HCV)和COVID-19 (SARS-CoV-2)。

这种衰竭的状态降低了CAR-T细胞疗法对一些患者的疗效，因此科学家们试图找到它的根源。在一项新的研究中，达纳-法伯癌症研究所和纽约大学的科学家们表明，我们细胞核中的一组专门的蛋白质，即mSWI/SNF（或BAF）复合物，在激活T细胞攻击癌症和触发衰竭方面都发挥着指挥作用。

发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上的这一发现表明，通过CRISPR等基因切割技术或靶向药物来靶向某些复合物，可以减少衰竭，并赋予CAR-T细胞(以及一般情况下的所有抗肿瘤T细胞)对抗癌症的持久力。

该研究的资深作者、Broad研究所的Cigall Kadoch博士说，“CAR- T细胞和其他由活细胞制成的疗法在治疗癌症和其他一系列疾病方面具有巨大的潜力，然而，为了达到这一潜力，该领域一直在与衰竭问题作斗争。我们在这项研究中的发现表明了解决这一问题的新的、临床可行的方法。”

CAR(嵌合抗原受体)T细胞是通过收集数千个患者免疫系统的T细胞，并为它们配备帮助锁定并摧毁癌细胞的基因来制造的。经过改造的细胞繁殖成数百万个后，它们被注射回患者体内，在那里攻击癌细胞。

Kadoch说:“问题是大多数工程T细胞，比如CAR - T细胞，都很脆弱。它们会被激活，就像我们体内的正常T细胞在遇到感染或患病细胞时一样，但它们很快就会停止增殖，无法继续攻击。我们和其他研究小组想要了解其中的原因：T细胞衰竭的决定因素是什么?”

多年来的研究表明，衰竭(以及激活和获得类似记忆的特征)不是由单个基因或几个基因控制的，而是由许多基因的协调共同为细胞生成一个衰竭“程序”。

Kadoch和她的同事们几年前就开始关注mSWI/SNF复合物，认为它们是这些程序的潜在监管者。这些复合物是Kadoch实验室的研究重点，它们是一种大分子机器，沿着基因组滑行，就像一行文字上的光标。在它们停止的地方，它们可以打开DNA链，打开该区域的基因，而在它们消失的地方，结果是DNA和那些基因的关闭。

这种复合体有资格成为一种主开关，有可能控制衰竭程序。Kadoch和她的团队决定在T细胞激活和衰竭的整个过程中跟踪它们的模式，确定它们在战斗准备好的T细胞基因组中的位置，以及当衰竭开始时这些位置如何变化。

Kadoch说:“我们在小鼠和人类的背景中，对这些复合物在T细胞中随时间的占用进行了有史以来最全面的分析。我们发现它们以特定的方式移动，这就提出了移动的问题：它们怎么知道每个状态下该去哪里?”

事实证明，对它们的位置影响最大的是某些转录因子，即对激活高度特异性基因组至关重要的蛋白质。这些因子引导mSWI/SNF复合物，并引导它们到达基因组上的精确位点。

Kadoch说:“在T细胞激活和衰竭的每个阶段，不同的转录因子组合似乎将这些复合物引导到DNA上的特定位置。”

随着这项分析工作的进行，联合作者Iannis Aifantis博士和他在纽约大学格罗斯曼医学院的同事们系统地关闭T细胞中的基因，观察哪些基因在沉默时可以减缓或停止衰竭的过程。

Aifantis说:“我们发现，在我们的筛选过程上，所有排名靠前的基因，也是对衰竭的抑制作用最大的基因，都编码了Cigall实验室的核心mSWI/SNF复合体。然后，我们的实验室一起进行了一系列详细的联合实验，结果表明，如果你抑制编码这些复合物各种成分的基因，T细胞不仅不会衰竭，而且会比以前增殖得更多。”

这两个实验室通过使用一组新开发的针对mSWI/SNF复合物的小分子抑制剂和降解剂来跟踪这些发现。他们发现，在对这些抑制剂的反应中，促进细胞衰竭的基因变得不那么活跃，而那些刺激激活的基因变得更活跃。“我们基本上用这些抑制剂逆转了衰竭程序，产生的细胞更像记忆和激活的T细胞特征。”

这一发现非常及时，因为第一批特异性抑制mSWI/SNF复合物催化活性的化合物目前正在癌症的一期临床试验中进行测试。在黑色素瘤、急性骨髓性白血病和其他环境下的动物模型实验暗示了这种化合物的前景。除了T细胞的有利变化外，当研究小组用接触mSWI/SNF抑制剂的CAR-T细胞治疗动物时，肿瘤生长减少了。

“我们的实验室对这些发现感到兴奋——从确定人类生物学中广泛的mSWI/SNF功能的另一个重要例子，到有机会针对这些功能来改善治疗癌症和其他疾病的免疫治疗方法。”Kadoch说。“在这个领域，我们还有很多工作要做，但这项工作提供了一个重要的新基础。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院(资助1F31CA271427-0, 5F30CA239317, T32GM007753, T32GM144273和1DP2CA195762)，瑞士国家科学基金会的部分支持;淋巴瘤研究基金会;美国国家癌症研究所(授予5R01CA173636、5R01CA228135、5P01CA229086、5R01CA242020、1R01CA243001和1R01CA252239);马克癌症研究基金会新兴领袖奖，沃格尔斯坦基金会。纽约大学朗格尼基因组技术中心得到了劳拉和艾萨克·珀尔马特癌症中心P30CA016087癌症中心支持基金的部分支持。

Journal Reference:

1. Elena Battistello, Kimberlee A. Hixon, Dawn E. Comstock, Clayton K. Collings, Xufeng Chen, Javier Rodriguez Hernaez, Soobeom Lee, Kasey S. Cervantes, Madeline M. Hinkley, Konstantinos Ntatsoulis, Annamaria Cesarano, Kathryn Hockemeyer, W. Nicholas Haining, Matthew T. Witkowski, Jun Qi, Aristotelis Tsirigos, Fabiana Perna, Iannis Aifantis, Cigall Kadoch. Stepwise activities of mSWI/SNF family chromatin remodeling complexes direct T cell activation and exhaustion. Molecular Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.molcel.2023.02.026