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Nature子刊:生物膜检测技术揭示肌肉健康取决于脂质合成
【字体: 大 中 小 】 时间:2023年04月17日 来源:Nature Metabolism
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遗传性疾病和衰老中最普遍的原因是肌肉退化,这可能源于脂质生物合成途径中缺乏一种关键酶。奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的一组研究人员使用实验室小鼠模型研究了PCYT2酶如何影响疾病和衰老时的肌肉健康。他们的研究结果最近发表在《Nature Metabolism》杂志上。
遗传病和衰老导致的肌肉退化是影响数亿人的全球性问题。作为人体蛋白质来源的骨骼肌的衰退,会导致一种被称为虚弱的状况,其特征是全面的生理恶化。由分子生物技术研究所(IMBA)的Domagoj Cikes和IMBA和英属哥伦比亚大学(UBC)的Josef Penninger领导的研究小组现在揭示了酶PCYT2在肌肉健康中发挥的关键作用。PCYT2被称为乙醇胺衍生磷脂,磷脂酰乙醇胺(PEs)主要合成途径中的瓶颈酶。基于患者数据,并使用实验室小鼠和斑马鱼模型,他们表明影响PCYT2的突变,或其活性降低,是脊椎动物肌肉退化的保守特征。具体来说,他们证明肌肉中PCYT2的缺乏会影响线粒体功能和肌纤维膜的物理化学性质。
脂质普遍存在于生物膜中,在神经细胞和神经组织的膜中浓度特别高。在报道了基于PEs的分子增强脂质体的膜刚性后,该研究的共同通讯作者、IMBA彭inger实验室的前博士后研究员Domagoj Cikes假设,这种脂质物种可能在受到恒定剪切应力的组织中发挥重要作用,如肌肉组织。
“这一假设促使我选择性地在动物模型的肌肉组织中消耗PCYT2,并研究结果。与此同时,临床医生报告了影响PCYT2突变的患者病例。患者表现为复杂遗传性痉挛性截瘫,这是一种严重的多症状疾病,以腿部肌肉无力、僵硬和肌肉萎缩为特征,并随着时间的推移而恶化。然而,考虑到这种疾病是最近才发现的,潜在的病理生理生物学是非常未知的,”Cikes说。
研究人员证明,功能性PCYT2的水平与人类肌肉健康有关,并影响小鼠和斑马鱼的肌肉组织。特别是小鼠模型在PCYT2耗尽时表现出惊人和严重的肌肉生长迟缓和快速恶化的表型。他们注意到,在小鼠模型中这种快速恶化的表型类似于加速衰老。因此,Cikes和同事们表明PCYT2在脊椎动物中起着保守的作用。
PEs在线粒体膜中也大量存在。因此,研究人员研究了肌肉组织中PCYT2缺失如何影响线粒体膜稳态,并发现PCYT2缺失确实改变了线粒体功能和肌肉能量学。然而,线粒体治疗方法不足以挽救小鼠的表型。
“这促使我们认为一定有一种额外的机制驱动病理,”Cikes说。事实上,研究小组表明,细胞膜脂质双分子层的组织起着额外的作用。Cikes说:“这代表了一种新的病理生理机制,可能也存在于其他与脂质相关的疾病中。”
此外,研究小组还证明,人类和小鼠的PCYT2活性在衰老过程中会下降。利用活性PCYT2的靶向传递技术,科学家们能够挽救PCYT2耗尽小鼠模型的肌肉无力,并提高老年小鼠的肌肉力量。
研究人员将脊椎动物的肌肉健康与PEs和肌膜组成联系起来,研究了脂类物种在生物膜中的作用。由于脂类的生物学工作特别具有挑战性,他们还需要考虑如何推进现有的研究应用。通过采用维也纳生物中心核心设施(VBCF)的Kareem Elsayad开发的技术,使用布里渊光散射(BLS)测量组织刚度,研究人员能够检查生物膜的物理特性。通过这项技术,研究小组证明,当小鼠肌肉中PCYT2耗尽时,膜表面刚度显著降低。
Cikes说:“此外,我们目前的工作使脂质生物学领域又向前迈进了一步,因为我们能够窥视细胞膜的脂质双分子层,并检查结构脂质的局部特性。”该技术是基于从生物组织中分离巨大质膜囊泡(GPMVs),并通过插层染料研究膜双分子层的物理化学性质和几何结构。这种方法允许科学家们检查双分子层中的脂质匹配程度,以及他们是否观察到间隙、亲水性成分和通过膜的泄漏。
“目前关于脂质生物学的知识在很大程度上过于简化了。整个脂类领域可以概括为几个分子家族,如胆固醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。这是一个巨大而未被探索的分子宇宙,其中大多数物种在健康和疾病中的功能是未知的。Cikes说。
通过阐明脂质生物合成途径在肌肉健康中的中心作用,Cikes和他的团队希望强调脂质研究的重要性和发现潜力。
工作证明了PCYT2介导的脂质合成在脊椎动物肌肉健康中的基本、具体和保守的作用,并允许我们探索新的治疗途径,以改善罕见疾病和衰老的肌肉健康