根据德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员领导的一项一期试验结果，一流的YAP/TEAD抑制剂VT3989在晚期恶性间皮瘤和其他NF2突变肿瘤患者中具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤反应。这项首次人体研究于今天在美国癌症研究协会(AACR) 2023年年会上公布。

69例患者中有7例放射学部分缓解持续至少21个月，表明肿瘤缩小，而34例病情稳定。在间皮瘤和其他实体瘤患者中观察到患者获益，包括有和没有NF2突变的患者。

“这是首个给希波-雅普- tead通路下药的临床概念证明，我们早就知道YAP是癌症的关键致癌驱动因素，临床前研究表明，阻断YAP可以缩小肿瘤。然而，这是第一个数据表明，针对YAP可以在临床环境中实际造福患者。”

YAP (yes-associated protein, yes-associated protein)是一种转录共激活因子，与TEAD (transcriptional enhancer activator domain，转录增强子激活域)共同作用，是Hippo信号通路的一部分，对正常细胞生长和调节免疫反应非常重要。然而，在几种癌症类型中，由于通路功能障碍，YAP要么过表达，要么过度激活，促进癌细胞生长。因此，YAP是一个有吸引力的治疗靶点。

VT3989通过抑制TEAD棕榈酰化作用起作用，进而抑制YAP功能。选择nf2突变型癌症进行本试验是因为它们依赖于YAP活性来生长。

I期剂量递增试验旨在评估VT3989的安全性、耐受性和推荐的II期剂量。今天的报告包括69例入选患者的数据，其中43例为晚期恶性间皮瘤，26例为其他实体瘤。患者接受了大量的预处理，并接受了三种先前治疗的中位数。共有37例患者发生NF2突变。试验中的患者为51%的男性和49%的女性，87%的白人，10%的西班牙裔和3%的黑人，中位年龄为63.5岁。

该药耐受性良好，未观察到剂量限制毒性。最常见的不良反应是蛋白尿(尿液中蛋白白蛋白的可逆增加)、四肢肿胀、疲劳和恶心。只有7个3级不良事件可能与治疗相关，包括蛋白尿、肿胀、疲劳和肝酶丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高，以及1个可能与4级心肌病相关。

Yap说:“这些是早期但非常有希望的结果，表明这种以前‘不可药物’的目标和抗癌策略可以在临床环境中发挥作用。”“我们期待着这项研究的未来结果，以评估这种方法是否可以为这些患者带来迫切需要的治疗选择。”

该研究正在进行的剂量优化队列正在研究两阶段设计中的不同剂量和调度。

该试验得到了Vivace Therapeutics的支持。一个完整的合作作者名单和他们的披露可以在这里找到。站上找到。