Doug Millay博士是辛辛那提儿童医院分子心血管生物学部门的科学家，他的职业生涯致力于揭示骨骼肌发育的最基本机制。他在研究Myomaker和Mymerger这两种“fusogens”如何介导干细胞进入成熟肌肉细胞，从而构建人类赖以运动、呼吸和生存的组织方面一直处于领先地位。

最近，Millay及其同事的一些基本发现正在转化为治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的潜在疗法。他们的最新研究发表在2023年4月12日的《细胞》(Cell)杂志上，揭示了用Myomaker和Myomaker改造的小鼠体内病毒，导致了与肌肉细胞的特异性融合。因此，这些病毒可以作为载体，传递在DMD患者中发生突变的肌肉功能所需的重要基因。

在这项研究之前，一个关键的未知问题是，像Myomaker和Myomerger这样主要作用于细胞的蛋白质是否也能作用于病毒。第一作者Sajedah Hindi博士，也是辛辛那提儿童医院分子心血管生物学部门的一名研究小组的主要成员，接受了测试这一想法的挑战。

Hindi首先设计了一种策略，将Myomaker和Myomerger放置在病毒表面，并证明它们在培养细胞中起作用。她继续利用在骨骼肌生物学方面的丰富经验来测试这些新载体在小鼠中的功效。

Millay说:“这种改良的病毒载体似乎是一种很有前途的工具，可以提供潜在的终身供应的基因，这种基因在DMD患者中是缺乏的。这种载体的独特优势为显著影响无数肌肉疾病的基因治疗提供了机会。”

什么是杜氏肌营养不良症?

DMD是一种罕见且致命的遗传性肌肉疾病，其特征是缺乏一种称为肌营养不良蛋白的关键膜稳定蛋白，导致进行性肌肉变性和无力。DMD主要发生在男孩身上，全世界每3500名男婴中就有1人患有此病。

医生通常在3岁到6岁之间诊断出这种疾病，那时孩子们会出现明显的肌肉无力的早期迹象，比如坐、站或走路的能力延迟，以及学习说话的困难。随着时间的推移，随着肌肉退化破坏肺和心脏功能，DMD变得致命。

然而现在没有治疗方法。不过通过物理治疗和药物治疗某些症状，许多人的寿命延长了，生活质量也得到了改善。一些基因治疗临床试验正在评估使用腺相关病毒(AAV)作为传递载体，这些策略有希望起作用。但是，新的载体，如Millay及其同事描述的慢病毒，有可能改善肌肉萎缩症治疗材料的长期输送。

修改后的慢病毒在小鼠模型中显示出优势

Hindi等人花了大约四年的时间完成了这项研究中涉及的众多实验。来自以色列理工学院的Benjamin Podbilewicz是帮助启动该项目的重要合作者。他们的发现包括:

• 证明骨骼肌融合原Myomaker和mymerger可以取代病毒融合原并将病毒融合到细胞中。

• 具体表明，基因组整合慢病毒(LV)修饰携带Myomaker (Mymk)和mymerger (Mymg)可以选择性地感染骨骼肌，以提供治疗“货物”。在这种情况下，一种被称为“mDystrophin”的微型肌营养不良蛋白。

• 记录模拟人类DMD的小鼠在用这种方法治疗后表现出改善。最重要的是，接受治疗的小鼠的膈肌变得更强壮，这凸显了缓解晚期DMD呼吸问题的潜力。

• 证明病毒载体到达肌肉干细胞，表明治疗可能带来持久的益处。在一些接受治疗的肌肉中，功能的改善持续了6个多月，而持续健康的肌纤维生成的信号在11个月后才被检测到。

• 进一步揭示了治疗小鼠的免疫系统不识别病毒载体，这表明如果需要的话，可以重复给药。

下一步

为了将这一发现进一步发展成一种治疗方法，帮助DMD患者，还需要进行更多的研究。研究人员还需要做更多的工作来确定哪些其他肌肉疾病可以用这种慢病毒载体治疗。

Millay说:“我们设想这个概念，将肌肉内自然发生的过程转移到膜载体上，可以彻底改变治疗材料向骨骼肌的输送，以改善肌肉萎缩症和与肌肉损失和无力相关的遗传状况。”

原文标题：

Enveloped viruses pseudotyped with mammalian myogenic cell fusogens target skeletal muscle for gene delivery