小脑共济失调是一组以运动失调、姿势失衡和步态异常为特征的致残性神经障碍疾病。其病因复杂且高度异质，目前临床尚缺乏特异性的治疗和治愈策略。值得注意的是，不同类型的小脑共济失调（包括遗传性和获得性小脑共济失调）患者及模型动物均表现出一致性的小脑小胶质细胞激活。然而，小脑小胶质细胞激活这一共性病理表现是否与小脑共济失调的发生存在直接的因果关系尚不清楚。

生命科学学院和医药生物技术国家重点实验室朱景宁教授课题组近期在小脑共济失调（cerebellar ataxias）的神经免疫机制研究中取得重要进展。他们应用化学遗传学技术特异性操控小脑蚓部皮层小胶质细胞，揭示了小脑皮层小胶质细胞选择性激活可直接导致野生型小鼠出现共济失调样症状，并可加重由3-AP诱导的经典共济失调模型小鼠的运动障碍。进一步机制研究表明，化学遗传学和3-AP诱导的小脑小胶质细胞激活是促炎性的，可通过释放以TNF-α为代表的炎症因子，导致浦肯野细胞（Purkinje cells）这一小脑皮层主神经元的过度兴奋，进而诱发共济失调样运动障碍。运用化学遗传学或已进入临床研究的小胶质细胞靶向药物PLX3397和minocycline抑制小脑小胶质细胞的促炎性激活均可有效缓解共济失调模型小鼠小脑皮层浦肯野细胞的过度兴奋和运动障碍（图1）。

 图1. 小脑小胶质细胞的促炎性激活过度兴奋浦肯野细胞导致共济失调。

该研究阐明了小脑小胶质细胞激活与共济失调之间具有直接因果关系，为靶向小胶质细胞及其下游炎症因子干预小脑共济失调的潜在治疗策略提供了有力的证据。研究成果以“Proinflammatory activation of microglia in the cerebellum hyperexcites Purkinje cells to trigger ataxia”为题于2023年4月26日在国际基础与临床药理学联合会（IUPHAR）学术刊物Pharmacological Research上发表（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661823001299?via%3Dihub）。生命科学学院博士后谢枢韬为本文的第一作者，硕士研究生樊文楚、博士研究生赵贤森对该项研究工作做出了重要贡献，大创项目本科生马潇阳、李泽林、赵嫣然参与了该项目的研究。南京大学附属鼓楼医院麻醉科马正良教授和顾小萍教授，以及生命科学学院张潇洋特聘研究员为本文的共同通讯作者。南京大学生命科学学院王建军教授、闫超教授和张骑鹏副教授对本工作提出了宝贵意见。该工作受到国家自然科学基金、中国博士后科学基金和江苏省自然科学基金的资助。