匹兹堡大学的研究人员已经开发出一种通用受体系统，允许T细胞识别任何细胞表面目标，使高度定制的CAR - T细胞和其他免疫疗法能够治疗癌症和其他疾病。这一发现可能会扩展到实体肿瘤，并使更多的患者获得CAR - T细胞疗法在某些血癌中产生的改变游戏规则的结果。

5月9日发表在《Nature Communications 》杂志上的一项研究描述了这种新方法，它涉及到对T细胞进行工程化，使其受体带有通用的“SNAPtag”，可以与针对不同蛋白质的抗体融合。通过调整这些抗体的类型或剂量，可以为最佳的免疫反应量身定制治疗方法。

研究人员表明，他们的SNAP方法在两个重要的受体中起作用:CAR受体，一种协调一系列免疫反应的合成T细胞受体，以及SynNotch，一种可以被编程激活几乎任何基因的合成受体。随着SNAP的加入，定制疗法的可能性几乎变得无穷无尽。

“我们首次展示了我们可以制造一种通用的SynNotch受体。这个SNAP-SynNotch系统是超级可编程的，因为你可以同时拥有设计输入和设计基因输出，”通讯作者Jason Lohmueller博士说。“我们的希望是，我们可以利用这种方法制造细胞疗法，并为癌症、自身免疫性疾病、器官移植耐受等提供基因。”

CAR - T细胞免疫疗法包括改造患者自身的细胞，使T细胞受体在将癌细胞注入患者体内之前识别癌细胞上的特定蛋白质。

“CAR - T疗法的一个大问题是你只针对一种蛋白质，”Lohmueller解释说。“如果肿瘤发展到失去这种蛋白质或下调它，你就需要第二次重新设计T细胞，这是一个高度复杂和昂贵的过程。”

为了克服这个问题，Lohmueller、第一作者Elisa Ruffo博士、Alexander Deiters博士和他们的同事通过在CAR受体中添加SNAPtag酶，开发了通用的SNAP-CAR T细胞。这些细胞与癌症靶向抗体一起使用，这些抗体被标记为一种叫做苯鸟嘌呤的分子。

通过一种生物正交化学——一种在生命系统中发生的不干扰自然过程的反应——SNAPtag与苯鸟嘌呤反应，将抗体融合到受体上。同时或依次添加不同的抗体，使受体能够识别不同的肿瘤特征。

“我们方法的独特之处在于T细胞如何与抗体相互作用。它不仅仅是结合，而且是通过共价附着——最强的化学键形式——融合，”Lohmueller解释说。“这种生物正交方法已被证明可用于动物成像目的，但我们是首批将其用于治疗的人之一，所以我们真的在推动共价技术的界限。”

Lohmueller说，这种紧密结合的一个优点是可以用较低剂量的抗体激活受体。研究生Adam Butchy和Natasa Miskov-Zivanov博士利用数学模型表明，也有可能从抗体和肿瘤细胞之间较弱的相互作用中获得活性，从而为可靶向的癌症蛋白类型提供更大的灵活性。

共价键也是创造SNAP-SynNotch细胞的秘密成分。当SynNotch受体被激活时，机械拉力拉伸受体以暴露部分蛋白质，然后将其切割以释放转录因子，该转录因子进入细胞核，开启选定基因的表达。

“我们发现我们需要共价键的强度来承受这种拉力，”Lohmueller解释说。“如果我们只是在受体和抗体之间结合，受体就会分离，我们就不会得到信号。”

研究人员表明，他们的通用SNAP-CAR和SNAP-SynNotch受体可以通过添加相应的抗体来激活不同的靶标。SNAP-CAR T细胞还能够同时靶向不同类型细胞上的多种蛋白质，这表明它们可以帮助避免由于肿瘤靶点的变化或这些靶点的丧失而导致的癌症复发。

在小鼠癌症模型中，SNAP-CAR T细胞治疗缩小了肿瘤并大大延长了生存期，这是一个重要的概念验证，为与Coeptis Therapeutics合作在临床试验中测试这种方法奠定了基础，Coeptis Therapeutics从匹兹堡获得了SNAP-CAR技术的许可。

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