在几乎所有的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)病例以及多达一半的阿尔茨海默病(AD)和额颞叶痴呆病例中，一种被称为TDP-43的蛋白质从其在细胞核中的正常位置错位。这种移位导致stathmin-2的缺失，这种蛋白质对于神经元的再生和保持它们与肌肉纤维的联系至关重要，而这两者对于肌肉收缩和运动都是必不可少的

在对小鼠和人类的研究中，发现了一种基因工程药物，可以补充一种关键蛋白质的水平，从而保持运动神经元的功能。这一突破，特别是与肌萎缩侧索硬化症相关，这种功能通常受到损害，可能为临床试验铺平道路。

在《Science》杂志上发表的一项研究中，由加州大学圣地亚哥分校医学院医学、神经科学、细胞和分子医学杰出教授Don Cleveland博士领导的一组研究人员揭示，stathin -2的丧失是可以逆转的。这是通过使用特殊工程DNA药物来实现的，这些药物可以恢复编码蛋白质的RNA的正常加工。Cleveland因开发了设计DNA药物的概念而受到广泛赞誉，这种药物可以激活或关闭与许多衰老的人类神经系统退行性疾病相关的基因，包括肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默氏症、亨廷顿舞蹈症和癌症。

Cleveland说:“在小鼠模型中，我们设计了错误处理它们的stathmin-2编码RNA，就像在这些人类疾病中一样，我们表明，将这些设计DNA药物中的一种注入大脑和脊髓周围的液体中，可以恢复整个神经系统正常的stathmin-2水平。”

几种设计DNA药物目前正处于治疗多种疾病的临床试验阶段。其中一种药物已被批准用于治疗一种名为脊髓性肌萎缩症的儿童神经退行性疾病。

这项新研究建立在Cleveland和其他人正在进行的关于TDP-43的作用和损失的研究基础上，TDP-43是一种与ALS、AD和其他神经退行性疾病相关的蛋白质。在肌萎缩侧索硬化症中，TDP-43的缺失会影响支配并触发骨骼肌收缩的运动神经元，导致它们退化，最终导致瘫痪。

“在几乎所有ALS病例中，都有TDP-43的聚集，TDP-43是一种蛋白质，在编码许多蛋白质的RNA中间体的成熟中起作用。降低TDP-43的活性会导致编码stathmin-2的RNA的错误组装，stathmin-2是一种维持运动神经元与肌肉连接所需的蛋白质，”Cleveland说。“如果没有stathmin-2，运动神经元就会与肌肉断开连接，导致瘫痪，这是ALS的特征。我们现在发现，我们可以用一种设计的DNA药物模拟TDP-43的功能，从而恢复哺乳动物神经系统中正确的stathmin-2 RNA和蛋白质水平。”

具体地说，研究人员编辑了小鼠的基因，使其包含人类STMN2基因序列，然后将反义寡核苷酸注射到脑脊液中。反义寡核苷酸是一种可以与特定RNA分子结合的小片段DNA或RNA，可以阻断它们制造蛋白质的能力，或者改变它们最终RNA的组装方式。注射纠正了STMN2前mRNA加工错误，恢复了完全独立于TDP-43功能的stathmin-2蛋白表达。

Cleveland说:“我们的发现为一项临床试验奠定了基础，通过使用我们设计的DNA药物维持患者体内的stathmin-2蛋白水平，来延缓ALS患者的瘫痪。”

参考:

Mechanism of STMN2 cryptic splice-polyadenylation and its correction for TDP-43 proteinopathies