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溶瘤剂DNX-2401病毒疗法联合派姆单抗治疗复发性胶质母细胞瘤
【字体： 大 中 小 】 时间：2023年05月17日 来源：nature medicine
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溶瘤病毒引发的免疫介导的抗肿瘤反应，加上检查点抑制，可能是胶质母细胞瘤的有效治疗方法。在这项多中心1/2期研究中，我们评估了49例复发性胶质母细胞瘤患者肿瘤内溶瘤病毒DNX-2401的联合治疗，随后静脉注射抗pd -1抗体派姆单抗，首先是剂量递增期，然后是剂量扩张期。
溶瘤病毒引发的免疫介导的抗肿瘤反应，加上检查点抑制，可能是胶质母细胞瘤的有效治疗方法。在这项多中心1/2期研究中，我们评估了49例复发性胶质母细胞瘤患者肿瘤内溶瘤病毒DNX-2401的联合治疗，随后静脉注射抗pd -1抗体派姆单抗，首先是剂量递增期，然后是剂量扩张期。主要终点是总体安全性和客观缓解率。主要安全终点达到，而主要疗效终点未达到。无剂量限制性毒性，全剂量联合治疗耐受性良好。客观有效率为10.4%(90%置信区间(CI) 4.2 ~ 20.7%)，与预定控制率5%无统计学差异。次要终点12个月总生存率为52.7% (95% CI 40.1-69.2%)，统计学上高于预先设定的控制率20%。中位总生存期为12.5个月(10.7-13.5个月)。客观反应导致更长的生存期(风险比0.20,95% CI 0.05-0.87)。共有56.2% (95% CI 41.1-70.5%)的患者的临床获益定义为疾病稳定或更好。3名患者完成了持久的治疗，并在45、48和60个月时保持存活。探索性突变、基因表达和免疫表型分析显示，免疫细胞浸润和检查点抑制剂表达之间的平衡可能潜在地为治疗反应和耐药机制提供信息。总体而言，肿瘤内DNX-2401联合pembrolizumab是安全的，在选定的患者中具有显着的生存获益(ClinicalTrials.gov注册:NCT02798406)。
胶质母细胞瘤是最常见和最致命的成人原发性脑肿瘤。新诊断患者的标准护理治疗包括手术切除后联合放化疗和辅助替莫唑胺1。尽管进行了最大限度的多模式治疗，但患者在诊断后平均7个月总是会出现疾病复发1。不幸的是，治疗复发的选择很少。现有的挽救疗法的疗效非常有限，肿瘤进展后的中位生存期仅为6-8个月。迫切需要对复发性疾病进行有效的治疗。
虽然抗pd1或抗pd - l1抗体的免疫检查点阻断在多种其他癌症(包括脑转移性黑色素瘤)中具有改善的结果和客观反应，但对于微环境先天免疫抑制(即免疫“冷”)的复发性胶质母细胞瘤，它们作为单一疗法的疗效有限4,5。溶瘤病毒能够将肿瘤微环境修复为“热”表型，这为检查点抑制剂联合治疗提供了基本原理，这已被证明可以改善其他癌症的预后6,7。
dnx - 2401 (tasadenoturev;Delta-24-RGD)是一种条件复制的溶瘤腺病毒，用于治疗高度恶性胶质瘤8,9。该病毒在腺病毒dsDNA基因组中包含两个稳定的遗传变化，使其能够选择性地和有效地在癌细胞中复制。一项剂量递增的1期研究表明，立体定向给药DNX-2401对高级别胶质瘤患者是安全的，最初通过直接溶瘤，随后通过浸润免疫细胞的抗肿瘤反应诱导细胞死亡，单次肿瘤内剂量后具有持久的反应10。在本文中，我们报告了CAPTIVE (2401BT-002P;主题- 192;NCT02798406)是一项两部分，1/2期，多中心，开放标签的临床试验，用于复发性胶质母细胞瘤患者联合肿瘤内注射DNX-2401和全身派姆单抗。这是首次对溶瘤病毒联合免疫检查点阻断治疗复发性胶质母细胞瘤的人体研究。
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