关键点

• 研究人员发现，刺激细胞的DNA修复机制可能会纠正遗传基因缺陷，这种遗传缺陷定义了脆性X染色体综合征，这是自闭症谱系障碍的一个主要原因。

• 这种方法包括增强一种被称为“R-loops（R环）”的特殊核酸结构的产生，这种结构被细胞视为DNA损伤。

新的研究已经确定了一种治疗脆性X综合征的潜在方法，脆性X综合征是自闭症谱系障碍的主要原因，其特征是FMR1基因DNA序列中某些核苷酸的遗传性重复。这项研究是由麻省总医院(MGH)的研究人员进行的，发表在《细胞》杂志上。

FXS是由FMR1(脆性X信使核糖核蛋白1)内的三核苷酸重复序列CGG扩增引起的。FMR1产生一种叫做FMRP的蛋白质，这种蛋白质是大脑发育所需要的，但是出生时患有FXS的人的CGG扩增导致这种蛋白质的表达减少，导致发育迟缓、学习障碍以及社交和行为问题。每3000名男孩和6000名女孩中就有1人患有这种疾病。

MGH的分子生物学家、哈佛医学院遗传学教授、资深作者Jeannie T. Lee医学博士解释说，“我们想知道是否可以通过收缩FMR1中的三核苷酸重复并恢复FMRP表达来治疗FXS，虽然业界试图通过基因治疗和基因编辑来恢复表达，但我们的方法是通过刺激人体自身的DNA修复机制来收缩CGG重复，恢复蛋白质表达。”

通过从FXS患者的细胞中生成模型，并将模型暴露在不同的实验室条件下，Lee和博士后、第一作者Hun-Goo Lee博士发现了诱导强烈重复收缩和FMR1完全再激活的条件。这种情况需要两种激酶MEK和BRAF抑制剂的存在。抑制这些酶导致在DNA和RNA之间形成的特殊核酸结构“R环”的产生增加，细胞将其视为DNA损伤，因此触发修复机制来解决问题。然后，细胞的修复机制切除扩增的CGG重复序列，使其达到更正常的CGG水平，使细胞能够重新表达关键的FMR1基因。

Lee说:“因为这种疾病是由扩增的CGG重复序列引起的，通过R环形成收缩重复序列可能是一种一次性的治疗方法。”“我们现在正在将这项技术扩展到病人的神经元和动物模型的大脑中。”

文章标题

Site-specific R-loops induce CGG repeat contraction and fragile X gene reactivation