一种结合检查点阻断疗法和STING激活药物的癌症疫苗可以在小鼠体内消除肿瘤并防止复发。

麻省理工学院研究人员设计了一种针对STING通路的治疗性癌症疫苗，该通路对癌细胞的免疫反应至关重要。该疫苗在不同癌症的小鼠模型中显示出消除肿瘤、抑制转移和预防复发的显著潜力，副作用最小。这种治疗方法甚至对STING基因突变的病例也有效。该研究还揭示了CD4+ T细胞在抗肿瘤免疫中的一个意想不到的关键作用。

免疫检查点阻断疗法在某些癌症类型的治疗中具有革命性的意义，是黑色素瘤、结肠癌和非小细胞肺癌等疾病最有希望的治疗方法之一。

虽然在某些情况下检查点阻断疗法会引起清除肿瘤的强烈免疫反应，但检查点抑制剂并不是对所有肿瘤类型或所有患者都有效。此外，一些最初确实从这些疗法中受益的患者，他们的癌症却复发了。只有一小部分接受检查点阻断疗法的患者能看到持久的益处。研究人员已经开发出各种联合治疗策略来克服对检查点阻断疗法的耐药性，其中STING途径成为最具吸引力的研究方向之一。

在最近发表在《Advanced Healthcare Materials》杂志上的一项研究中，麻省理工学院的一组研究人员设计了一种治疗性癌症疫苗，能够恢复STING信号，消除结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中的大多数肿瘤，副作用最小。该疫苗还能抑制乳腺癌小鼠模型的转移，并防止治愈小鼠的肿瘤复发。

“我们已经将一种天然存在的适应蛋白改造成一种新型的、双重功能的癌症疫苗，这种疫苗可以启动并维持有效的抗肿瘤免疫。这项研究的资深作者、科赫综合癌症研究所的成员、麻省理工学院生物工程系的负责人Angela Belcher说:“这种蛋白质复合物刺激了强大的免疫攻击，并帮助形成了针对结肠癌和黑色素瘤小鼠模型的长期记忆。”

疫苗的基本构件

免疫检查点是一个系统的关键部分，它帮助免疫系统区分身体自身的健康细胞和有害细菌或癌细胞等威胁。当免疫细胞表面的检查点蛋白与其他细胞上的伴侣蛋白结合时，这种相互作用会产生一个信号，阻止T细胞和其他免疫细胞发起攻击。通过呈现相同类型的伴侣蛋白，癌细胞可以逃避免疫系统的破坏。免疫检查点阻断疗法的发现获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖的认可，它通过与癌细胞上的伴侣蛋白结合，让免疫系统做出反应来发挥作用。

由于STING通路在提高对病原体和癌细胞的免疫应答中起关键作用，因此它有望成为免疫检查点阻断疗法的合作伙伴。该途径还以其他方式影响免疫系统，包括某些类型免疫细胞的成熟、特化和激活。

尽管有多个正在进行的临床试验将免疫检查点阻断与STING靶向治疗相结合，但很少获得美国食品和药物管理局的批准，主要是因为它们在全身给药时会引起严重的毒性和炎症副作用。通过将STING直接注射到肿瘤中可以限制副作用，但这一策略仍然留下了一个严重的挑战:19%的人携带突变的STING基因，并且对STING靶向治疗没有反应。

在过去的工作中，研究人员通过设计一种蛋白质复合物来解决这一挑战，这种蛋白质复合物能够在缺乏STING蛋白或具有突变和无效版本的基因的细胞系中恢复STING信号。该复合物将负责触发下游信号的STING蛋白片段与cGAMP(一种刺激STING通路的小分子)结合在一起。

在目前的研究中，研究小组在STING-cGAMP复合体中添加了另一种成分:一种较小形式的抗体，称为纳米体，携带免疫检查点阻断疗法。 

在直接注射到肿瘤中后，癌症疫苗消除了结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中70- 100%的肿瘤。研究人员发现，大部分疫苗留在肿瘤内，治疗后的小鼠体重减轻幅度最小，这表明全身副作用的风险很低。经过6个月的观察，治愈的小鼠仍然没有肿瘤，当研究人员用肿瘤细胞重新挑战小鼠以模拟癌症复发时，100%的小鼠通过免疫记忆拒绝了它们。当对STING基因失活的小鼠进行治疗时，疫苗仍然恢复了STING信号传导并显著减小了肿瘤的大小，尽管效果不如具有正常STING功能的小鼠。

“随着进一步的发展，这个平台不仅有望提高检查点阻断疗法的有效性，并更广泛地预防癌症患者的复发，”Belcher说，“而且它可能会导致一种新的癌症治疗方法，使检查点阻断疗法对大部分具有功能丧失STING突变的人群可行。”

CD4+ T细胞的惊人作用

当研究人员调查肿瘤对疫苗反应的机制时，他们发现——与他们的预期相反——一种叫做CD4+ T细胞的T细胞亚型在实现抗肿瘤免疫中起着关键作用。

在临床癌症治疗中，CD4+ T细胞在免疫系统中发挥着多种作用，通常与免疫抑制有关。随后，大多数关于检查点阻断疗法和STING途径的研究都集中在其他类型的免疫细胞上，这些细胞在提高免疫反应中的作用被更好地理解，例如自然杀伤细胞和CD8+ T细胞，它们都负责攻击肿瘤细胞。最近才发现CD4+细胞在免疫检查点阻断疗法中的重要性，而它们在STING信号传导中的作用仅在细胞系或预防性而非治疗性疫苗的背景下进行了研究。

研究人员发现，癌症疫苗改变了CD4+ T细胞在肿瘤中的行为。在消耗了不同的免疫细胞群后，研究人员追踪了肿瘤在治疗后的反应。虽然消耗巨噬细胞和自然杀伤细胞仅部分损害疫苗的有效性，但CD8+ T细胞可预见是必不可少的。然而，CD4+ T细胞同样不可或缺。在没有CD4+ T细胞的情况下，用疫苗治疗的肿瘤表现得好像根本没有接受过治疗。

CD4+ T细胞可以发育成不同的亚型，具有不同的功能。在肿瘤中，CD4+ T细胞经常发展成抑制免疫反应的调节性T (Treg)亚型。但是通过癌症疫苗，研究人员发现STING信号使CD4+ T细胞极化为辅助性T细胞I型(TH1)表型，这是一种激活其他免疫细胞攻击肿瘤细胞的辅助性T细胞。

“在癌症治疗中利用CD4+ T细胞的关键可能是了解它们是如何极化和激活的。从这项研究中获得的机制见解可以为未来对CD4+ T细胞的研究提供信息，使研究人员能够释放这些细胞对人类癌症患者的重大治疗潜力。”

研究人员认为，他们的方法可以发展成一个模块化的平台，使用不同类型的免疫检查点阻断疗法。在未来的工作中，他们计划微调他们的治疗策略，以改善携带STING突变的患者的潜在结果，例如通过调整治疗的剂量和时间，以及探索使用其他纳米体来参与免疫细胞。

参考文献:STING Protein-Based In Situ Vaccine Synergizes CD4+ T, CD8+ T, and NK Cells for Tumor Eradication

闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閸洖绠犻柟鍓х帛閸婅埖鎱ㄥΟ鎸庣【缂佺姵褰冮湁闁挎繂鐗婇鐘绘煟椤撶偟澧﹂柡灞诲姂閹倝宕掑☉姗嗕紦

婵犵數濮烽弫鎼佸磻閻愬搫鍨傞柛顐ｆ礀缁犱即鏌熼梻瀵歌窗闁轰礁瀚伴弻娑㈩敃閿濆洩绌块悷婊呭鐢帡鎮欐繝鍥ㄧ厓閻熸瑥瀚崝銈吤瑰⿰鍫㈢暫闁哄矉缍侀幃銏ゆ偂鎼存繂鏋堟繝纰樺墲瑜板啫锕㈤柆宥呯劦妞ゆ帒鍠氬ḿ鎰版煙缁嬫寧鎲搁柍褜鍓氱粙鍫ュ疾濠靛鐒垫い鎺戝濞懷囨煏閸喐鍊愮€殿噮鍋婂畷鎺楁倷閺夋垟鍋撻柨瀣ㄤ簻闁瑰搫绉堕崝宥夋煟閿曗偓闁帮絽顫忛搹瑙勫珰闁圭粯甯╅崝澶岀磽娴ｅ壊鍎愰悽顖椻偓宕囨殾婵犻潧顑呯粻铏繆閵堝倸浜剧紓浣插亾濠㈣埖鍔栭悡鐔兼煛閸愩劌鈧摜鏁懜鍨氦婵犻潧娲ㄧ弧鈧梺姹囧灲濞佳冪摥婵犵數鍋犵亸娆愮箾閳ь剛鈧娲橀崹鍧楃嵁濮椻偓楠炲洦鎷呴悷鏉垮帪闂佽姘﹂～澶娒洪弽顬℃椽濡搁埡鍌氫患闂佹儳绻愬﹢杈╁娴犲鐓曢悘鐐插⒔閹冲懏銇勯敂濂告濞ｅ洤锕、鏇㈡晲閸モ晝鍘滈柣搴ゎ潐濞叉ê煤閻旂鈧線寮崼婵嗙獩濡炪倖鐗徊鍓х矈椤愶附鈷掑ù锝囨嚀椤曟粎绱掔拠鎻掆偓鍧楀箖瑜旈獮妯侯熆閸曨厼鏋旈柍褜鍓ㄧ紞鍡涘窗濡ゅ懏鍋傛繛鍡樺姉缁犻箖鏌ゆ總鍓叉澓闁搞倖鐟﹂〃銉╂倷鏉堟崘鈧潡鏌＄仦鐐鐎规洖鐖兼俊鎼佸Ψ閵夛附鍤堥梺璇插椤旀牠宕抽鈧畷婊堟偄閼测晛绁﹂悗骞垮劚椤︿粙寮繝鍥ㄧ厽闁挎繂鎳忓﹢鐗堢箾閸喐鍊愭慨濠勭帛閹峰懘鎸婃径澶嬬潖闂備胶鍎甸崜婵單涢崘銊ф殾鐟滅増甯楅幆鐐淬亜閹板墎绋婚柣婵堝厴濮婅櫣绮旈崱妤€顏存繛鍫熸礃閵囧嫰濡烽妷褍鈪甸梺鍝勬湰閻╊垶鐛鈧幊鐘活敆婢跺瑩婊冣攽閻愬樊鍤熷┑顖ｅ弮瀹曞綊宕奸弴鐐舵憰闂佸搫娲㈤崹褰掔嵁閵忊€茬箚闁靛牆鎷戝銉╂煕閹捐鎲鹃柡宀嬬秮婵偓闁宠桨鑳舵禒顓熺節閵忋垺鍤€婵☆偅顨呭畵鍕⒑閸︻厼顣兼繝銏★耿閿濈偤宕ㄧ€涙ḿ鍘藉┑鐐叉閼活垱绂嶉幆褉鏀介柣鎰皺濠€鎾煕婵犲啯绀嬫繝鈧笟鈧娲箰鎼达絿鐣靛┑鈽嗗亝閻熝呭垝閸懇鍋撻敐搴℃灍闁绘挸鍟伴幉绋库堪閸繄顦┑顔斤供閸橀箖鍩炲澶嬬叄闊洦鍑瑰ḿ鎰偓瑙勬礃閻擄繝寮诲☉銏犵疀闁靛⿵闄勯悵鏍ь渻閵堝倹娅囬柛蹇旓耿瀵濡搁妷銏℃杸闂佺硶鍓濋悷銉╁焻闂堟稈鏀介柍钘夋閻忕姵銇勯幋婵愭█鐎殿喛顕ч埥澶愬閻樻鍞洪梻浣烘嚀椤曨參宕曢幇顑╂盯鏁撻悩鏂ユ嫼闁荤姴娲ゅ鍫曞船婢跺ň鏀芥い鏂挎惈閳ь剚顨堥崚鎺戭潩閼哥數鍔堕悗骞垮劚閹虫劙藝閵娿儺娓婚柕鍫濇鐏忛潧鈹戦鎯у幋妞ゃ垺鐟╅獮鎺懳旀担鍙夊闂佽崵濮村ú鐘诲焵椤掑啯鐝柣蹇庣窔濮婃椽宕ㄦ繝鍐弳婵°倗濮甸幃鍌炲春閵忋倕绠婚悹鍥皺椤撴椽姊洪幐搴㈩梿婵☆偄瀚埢鎾诲Ψ閵夘喗瀵岄梺闈涚墕濡稒鏅堕鍌滅＜妞ゆ棁鍋愰悞鎼佹煕閳哄倻娲寸€殿喕绮欓、姗€鎮㈤崫鍕疄濠电姷鏁搁崑娑樜涘▎鎾崇闁哄洢鍨洪崐鍫曟煃閸濆嫬浜炴繛鍫滅矙閺岋綁骞囬鈧痪褔鏌涢悩绛硅€块柡宀€鍠栭、娑橆潩濮ｆ鍛亾濞堝灝娅橀柛锝忕到閻ｇ兘骞掗幊铏⒐閹峰懐鎲撮崟顓炵祷

10x Genomics闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炴牠顢曢敃鈧壕褰掓煟閻旂厧浜伴柣鏂挎閹便劌顪冪拠韫婵°倗濮烽崑鐐烘偋閻樿鐏抽柡鍌濓骏閳ь剚甯楅崚濠囨偉閸撳潰 HD 闂傚倷娴囬褏鈧稈鏅犻、娆撳冀椤撶偟鐛ラ梺鍦劋椤ㄥ懐澹曟繝姘厵闁告挆鍛闂佺粯鎸诲ú姗€骞堥妸銉庣喖鎮℃惔鈥茬帛闂備浇顕х换鎺撴叏閻戣棄鐒垫い鎺戝枤濞兼劖绻涢崣澶岀煉鐎规洑鍗抽獮姗€鎳滃▓鎸庣稐闂備礁婀遍崕銈夈€冮崨瀵稿祦闁靛繆鍓濋崣蹇旀叏濡も偓濡鏅堕灏栨斀妞ゆ梻鍘ч弳锝嗘叏婵犲啯銇濈€规洏鍔嶇换婵嬪磼濠婂懏鍣┑鐘殿暯濡插懘宕戦崨顖氬灊鐎广儱顦闂佸搫鍟悧鍡欑不閻熸噴褰掓晲閸ャ劌娈屾繛瀵稿О閸ㄨ棄顫忓ú顏勭闁绘劖褰冩慨澶愭⒑閸濆嫭鍣虹紒顔芥崌楠炲啯銈ｉ崘鈺冨姸閻庡箍鍎卞Λ娑㈠储闁秵顥婃い鎰╁灪閹兼劖銇勯幋婵囧櫤闁逛究鍔戦崺鈧い鎺嗗亾闁宠鍨块幃娆戔偓娑欋缚缁嬪洤鈹戦埥鍡椾簼缂侇喗鎸绘穱濠囨偨缁嬭法鐤€闂佸搫顦悘婵嗙暤閸℃稒鈷戠紓浣骨樼紓姘舵煛娴ｈ鍊愰柟顔瑰墲閹峰懘鎼归崷顓ㄧ闯濠电偠鎻徊浠嬪箟閳ョ鑰块柣妤€鐗呯换鍡涙煟閹邦垰鐓愭い銉ヮ樀閹藉爼鎮欓悜妯煎幈閻熸粌閰ｉ妴鍐川椤栨粎鐒奸梺绯曞墲缁嬫帡鎮￠弴銏＄厓闁宠桨绀侀弳鍫㈢磽閸屾稑鍝洪柡灞界Х椤т線鏌涜箛鏃傘€掗柛鎺撳笒閳诲酣骞橀搹顐も偓顒勬倵楠炲灝鍔氭い锔垮嵆瀵煡骞栨担鍦弳闂佺粯娲栭崐鍦偓姘炬嫹

濠电姷鏁告慨鐑藉极閹间礁纾绘繛鎴烆焸濞戞瑦鍎熼柕濞垮劚閻庮參姊洪崗鑲┿偞闁哄懏绮岄悾鐑藉蓟閵夛箑鈧敻鏌ㄥ┑鍡涱€楀ù婊呭仱閺屽秶绱掑Ο娲绘闂佽鍠楅〃濠囧极閹邦厽鍎熼柍銉ョ－椤旀垹绱撻崒娆愵樂闁煎疇娉涢埢宥嗘櫠娣囩殜t闂傚倸鍊搁崐椋庢濮橆兗缂氱憸宥堢亱濠德板€曢幊蹇涘疾濠靛鐓ユ繝闈涙瀹告繄绱掗悩铏叆妞ゎ厼娼￠幊婊堟濞戞﹩娼撴繝纰樻閸嬪懓鎽梺闈涙搐鐎氫即鐛Ο鍏煎磯閺夌偞澹嗛幑鏇犵磽閸屾艾鈧摜绮斿畷鍥偨婵ǹ娉涢拑鐔哥箾閹存瑥鐏╅柛鎰ㄥ亾闂備線娼ц噹闁告劧绲剧€氭稑鈹戦悩鍨毄闁稿鐩幃褎绻濋崶褍鍋嶅銈冨劤椤庢€盤R缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閻戣姤鍊块柨鏂垮⒔閻瑩鏌熼悜姗嗘畷闁稿骸瀛╅妵鍕冀椤愵澀绮堕梺缁樺笒閻忔岸濡甸崟顖氱闁糕剝銇炴竟鏇熶繆閻愵亜鈧呯磽濮樿泛纭€闁规儼妫勭粻鏍喐閺傝法鏆︽い鎰剁畱鍞梺闈涚墕濡鍒婃导瀛樷拻濞撴埃鍋撻柍褜鍓涢崑娑㈡嚐椤栨稒娅犻柡澶嬪灍閺€浠嬫煃閵夛箑澧柛銈囧枛閺屽秷顧侀柛鎾卞妿缁辩偤宕卞☉妯碱槶濠殿喗枪濞夋稑效閺屻儲鐓冮柛婵嗗閸ｆ椽鏌涙繝鍌滀粵缂佺粯鐩獮瀣倷閸偄娅戝┑鐘愁問閸犳牠宕幘顔艰摕婵炴垯鍨圭猾宥夋煙閻愵剚缍戞い蹇ユ嫹

闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炲鏁撻悩顔瑰亾閸愵喖骞㈡俊鐐存礀閹碱偊銈导鏉戝窛妞ゆ挾鍋熸禍浼存⒒婵犲骸浜滄繛璇у缁瑩骞掑Δ鈧崥褰掓煕閺囥劌鐏￠柣鎾跺枛閺岀喖鏌囬敃鈧晶濠氭煕閵堝洤鏋涢柡灞炬礋瀹曞ジ鎮㈢粙鍨敪婵°倗濮烽崑鐐烘偋閻樺樊鍤曢柛顐ｆ礀缁狅綁鏌ｅΟ娲诲晱闁哥偛鐖煎缁樻媴閸涘﹤鏆堥梺鑽ゅ枂閸庤精鐏嬪┑鐘绘涧濡厼岣块弽褉鏀介柣妯虹枃婢规﹢骞嗛悢鍏尖拺闂傚牊渚楀褏绱掗懠顒€甯堕棁澶愭煟閹达絽袚闁绘挾鍠栭弻锝呂熸径绋挎儓闂佸憡鏌ㄧ粔鍫曞箟閹间礁绾ч柛顭戝枟濞堝姊虹拠鈥虫灁闁稿海鏁诲顐﹀箻缂佹ɑ娅㈤梺璺ㄥ櫐閹凤拷 - 濠电姷鏁告慨鐑藉极閹间礁纾块柟瀵稿Т缁躲倝鏌﹀Ο渚Ш闁哄棴闄勯妵鍕箳閹存繍浠奸梺娲诲幗椤ㄥ﹪寮诲☉銏犵労闁告劧绱曠槐鏉款渻閵堝倹娅嗛柣鎿勭節瀵鈽夐姀鐘靛姶闂佸憡鍔栭崕鍐残掗埀顒勬⒒娴ｅ憡璐￠柛搴涘€濋獮鎰偅閸愶腹鍋撻崨瀛樺€婚柦妯侯槺椤旀劙鏌℃径濠勫濠⒀呮櫕缁棃鎮介崨濠勫幈闁瑰吋鐣崹褰掓倶閵夆晜鐓冮柦妯侯樈濡偓濡ょ姷鍋為敃銏ゃ€佸☉姗嗘僵妞ゆ劑鍩勫Λ婊冣攽閻樺灚鏆╅柛瀣仱瀹曞綊宕奸弴鐐殿啇闂佸啿鎼崐濠氥€呴崣澶岀瘈濠电姴鍊搁弳鐔兼煛閸☆厾鐣甸柡宀嬬秮瀵噣宕堕…鎴滃摋缂備胶鍋撻崕鎶藉Χ閹间礁钃熸繛鎴欏灩閻掓椽鏌涢幇闈涘箹妞ゃ儲绻堝娲川婵犲啠鎷归柣銏╁灲缁绘繈鐛崘銊庢棃宕ㄩ鐔风ザ婵＄偑鍊栭幐楣冨磻濡綍锝夊箛閻楀牃鎷虹紓鍌欑劍宀ｅ潡鍩婇弴銏＄厽闁绘梹绻傚ú銈囩不椤栫偞鍊甸柨婵嗛閺嬫稓绱掗悩宕囧弨闁哄瞼鍠愮€佃偐鈧稒蓱闁款參姊虹拠鈥虫灆缂佽埖鑹鹃～蹇撁洪鍕獩婵犵數濮撮崐濠氼敄閸屾稓绡€闁冲皝鍋撻柛鏇炵仛閻や線鎮楀▓鍨灍濠电偛锕獮鍐閵堝棗浜楅柟鑹版彧缂嶅棝宕憴鍕箚闁绘劦浜滈埀顒佺墵瀵濡搁埡鍌氣偓鑸电節闂堟稓澧㈤柣婊呯帛缁绘盯骞嬪▎蹇曚痪闂佺粯鎸婚悷鈺呭箖瑜版帒惟闁靛鍠楃瑧闂備胶枪閿曘倝鈥﹂悜钘夌畺闁绘垼妫勯～鍛存煏閸繃顥犻柛妯哄船閳规垿鎮欓崣澶樻！闂佹寧宀搁弻锝堢疀鐎ｎ亜濮曢梺闈涙搐鐎氫即銆侀弴銏狀潊闁宠桨绀佹竟搴ㄦ煟鎼淬値娼愭繛鍙夌矋缁绘盯鍩€椤掑倵鍋撳▓鍨灆缂侇喗鐟╅妴渚€寮介褎鏅濋梺鎸庣箓閹冲繒鎷犻悙鐑樺€垫繛鍫濈仢閺嬬喖鏌熼鐓庘偓鍨嚕椤愶箑绠荤紓浣股戝▍銏ゆ⒑鐠恒劌娅愰柟鍑ゆ嫹

婵犵數濮烽弫鎼佸磻閻愬搫鍨傞柛顐ｆ礀缁犱即鏌熼梻瀵歌窗闁轰礁瀚伴弻娑㈩敃閿濆洩绌块悷婊呭鐢帡鎮欐繝鍐︿簻闁瑰搫妫楁禍楣冨级閳哄倻绠栫紒缁樼箞閹粙妫冨ù韬插灲閹顫濋悡搴㈢彎闂佽鍨伴張顒勫箚閺冨牆惟闁挎梹鍎抽獮姗€鏌ｆ惔銈庢綈婵炲弶鐗曠叅闁靛牆妫涢々閿嬬節婵犲倻澧涢柣鎾存礋閺岋綁骞囬鍌涙喖闁诲繐楠忕粻鎾诲蓟閻斿吋瀵犲璺号堥崑鎾寸節濮橆剛鍔﹀銈嗗笒閿曪妇绮旈悽鍛婄厱闁圭偓娼欓崫鐑樸亜閵忊剝顥堝┑陇鍩栧鍕偓锝庝簷閸栨牠姊绘担绛嬫綈濠㈢懓顑夊鎻掆槈濞嗗海绠氶梺鎯х箰濠€杈╁婵傚憡鐓忓┑鐐戝啫鏋ら柡鍡╁弮濮婃椽鎮烽弶鎸幮╅梺鐟板暱闁帮綁濡堕鍛嚤闁哄鍨归ˇ銊╂⒑闂堟丹娑㈠焵椤掑嫬纾婚柟鎯ь嚟缁♀偓濠殿喗锕╅崢楣冨储閹间焦鐓熼幖鎼灣缁夌敻鏌涚€ｎ亜顏柟渚垮姂瀹曞ジ濡烽敂鎯у箰闁诲骸鍘滈崑鎾绘煃瑜滈崜鐔风暦閻楀牊鍎熼柕濞垮劤閸樻椽姊洪崫鍕殭闁绘妫濆畷锟犲箮閼恒儳鍘藉┑鈽嗗灡鐎笛囨偟椤忓懏鍙忛柨婵嗘噹椤忣參鏌″畝瀣ɑ闁诡垱妫冩慨鈧柍鍨涙櫅椤矂姊绘担鍛婂暈婵﹤婀遍弫顕€鍨惧畷鍥ㄦ濠电娀娼ч鍡涘磻閸曨垱鐓熼柟鎯у暱椤斿倿鏌曟径鍡樻珕闁绘挶鍎甸弻锝夊即閻愭祴鍋撻崷顓涘亾濮樼偓瀚�