美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员及其同事已经发现了导致一种罕见而严重的炎症性皮肤病(被称为致残性泛硬化性睡眠)的基因组变异，并找到了一种潜在的治疗方法。科学家们发现，患有这种疾病的人体内有一种名为STAT4的蛋白质过度活跃，这种蛋白质负责调节炎症和伤口愈合。这项工作还发现了一种靶向STAT4蛋白控制的重要反馈回路的药物，并显著改善了这些患者的症状。研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

该研究由美国国立卫生研究院下属的国家人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员领导，并与加州大学圣地亚哥分校(UCSD)和匹兹堡大学的研究人员合作进行。美国国立卫生研究院下属的国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所以及国家过敏和传染病研究所的研究人员也参与了这项研究。

只有少数患者被诊断患有致残性泛硬化性睡眠障碍，这种疾病在大约100年前的医学文献中首次被描述。这种疾病会导致严重的皮肤损伤和伤口愈合不良，导致皮肤和肌肉各层的深度疤痕。当关节僵硬时，肌肉最终会变硬并分解，导致活动能力降低。由于这种疾病非常罕见，其遗传原因直到现在才被确定。

“研究人员以前认为这种疾病是由免疫系统攻击皮肤引起的，”南达科他州大学医学院学生、NHGRI炎症疾病科的博士前研究员萨拉·布莱克斯通(Sarah Blackstone)说。“然而，我们发现这是一种过度简化，皮肤和免疫系统在导致泛硬化性睡眠障碍中都起着积极的作用。”

研究人员利用基因组测序技术研究了4名患有致残性泛硬化性睡眠的患者，发现这4名患者都有STAT4基因的基因组变异。STAT4基因编码一种帮助开启和关闭基因的蛋白质，被称为转录因子。STAT4蛋白不仅在抵抗感染中起作用，而且还控制着皮肤伤口愈合的重要方面。

科学家们发现，在这4名患者中，STAT4基因组变异导致STAT4蛋白过度活跃，形成了炎症和伤口愈合受损的正反馈循环，随着时间的推移，这种循环会恶化。为了阻止这种有害的反馈循环，他们瞄准了炎症途径中与STAT4分子相互作用的另一种蛋白质，称为Janus激酶，也称为JAK。当研究人员用一种名为ruxolitinib的jak抑制药物治疗患者时，患者的皮疹和溃疡显著改善。

“到目前为止，还没有针对这种疾病的标准治疗方法，因为它非常罕见，而且还没有得到很好的理解。然而，我们的研究为这些患者提供了一个重要的新治疗选择。”

目前针对泛硬化性睡眠障碍的治疗方法旨在阻止这种疾病的发展，但以前的治疗方法大多无效，往往有严重的副作用。患有这种疾病的人在确诊后通常活不过10年。

该研究表明，ruxolitinib可能是治疗这种疾病的有效方法。Ruxolitinib是一类被称为JAK抑制剂的药物的一部分，JAK抑制剂通常用于治疗关节炎、湿疹、溃疡性结肠炎和其他慢性炎症性疾病。

“这项研究的发现为JAK抑制剂作为其他炎症性皮肤疾病或与组织瘢痕相关的疾病的潜在治疗打开了大门，无论是肺、肝还是骨髓的瘢痕，”Dan Kastner医学博士说，他是NIH杰出的研究者，NHGRI炎症疾病部门的负责人，也是该论文的高级作者。

“我们希望继续研究这一途径中的其他分子，以及它们在患有致残的泛硬化性睡眠和相关疾病的患者中是如何改变的，以找到理解更广泛的常见疾病的线索，”该论文的资深作者、加州大学圣地亚哥分校副教授Lori Broderick医学博士说。

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Variant STAT4 and Response to Ruxolitinib in an Autoinflammatory Syndrome