想象一下，你坐下来第二次看电影，但故事发生了令人惊讶的转折，比如一个新的场景或一个特殊的画外音。你可能会意识到，这不是你第一次看到的戏剧版，这是导演剪辑版。电影制片人为同一部电影创作了不止一个版本，而是两个版本，每个版本都有自己独特的场景和故事情节。

同样的事情也在发生——在分子尺度上——在每个人类细胞内。细胞就像古怪的电影制作人，使用一种被称为替代拼接的过程作为它们的创作工具。就像电影制作人使用编辑工具来倒带、加速或剪切整个场景一样，细胞使用它们的编辑工具来交换、跳过或包含信使RNA中的特定DNA片段。这种能力使细胞能够改变基因表达，或产生具有独特功能的蛋白质的略微不同版本。

人类的基因组中大约有2万个基因，但由于选择性剪接，细胞可以制造比基因数量更多的蛋白质。这种扩展的蛋白质目录有助于细胞适应不断变化的环境并执行更复杂的功能。据认为，几乎95%的人类基因都经历了某种形式的选择性剪接。

选择性剪接的知识可以用来揭示新的治疗靶点和治疗以前被认为无法治愈的疾病。例如，脊髓性肌萎缩症是婴儿死亡的主要原因之一，这种疾病是由一种名为SMN1的基因突变引起的。患有这种疾病的人体内的存活运动神经元蛋白水平不足，这会导致脊髓中的运动神经元丢失，并导致骨骼肌无力和萎缩。药物nusinersen是第一种被批准用于治疗这种疾病的药物，具有挽救生命的作用，它通过调节密切相关的SMN2基因的选择性剪接来弥补SMN功能的丧失，在功能上取代有缺陷的SMN1基因。

尽管诸如nusinersen之类的基于剪接的疗法取得了成功，但对药物如何调节选择性剪接的机制理解仍然非常有限。小分子药物作为治疗药物具有明显的优势，因为它们可以口服，并通过细胞膜到达细胞核，在那里发生选择性剪接。为了加速发现以前认为无法治疗的其他疾病的治疗靶点，研究人员需要新的实验工具和方法来研究所涉及的潜在生物学机制。

这就是UNLEASH的目标，这是一个新的合作研究项目，今天开始运作。在欧洲研究委员会(ERC)和英国研究与创新(UKRI)共同资助的1020万欧元协同基金的支持下，UNLEASH项目旨在识别和开发新的小分子，这些小分子最终可以作为药物发挥作用，并控制细胞中发生的可选剪接事件的类型。该项目预计将持续6年。

视频编辑工具将包括数百个按钮，从播放、暂停或快进到更高级的功能。我们的第一步是发现细胞中与这些功能相当的功能，这样我们就能首先知道它们有什么能力。下一步是弄清楚如何按下按钮，这样我们就可以操纵编辑工具用于治疗目的，”ICREA研究教授Juan Valcárcel说，他是基因组调控中心的高级研究员和UNLEASH项目的协调员。

该项目将结合David Gray和Angus Lamond(邓迪大学)、Michael Sattler(慕尼黑亥姆霍兹)和Juan Valcárcel(巴塞罗那基因组调控中心)研究小组的互补专业知识，采用跨学科方法，结合化学、结构、细胞和系统生物学方法，以及深度学习计算方法。

从长远来看，研究人员将识别、开发和改进能够选择性改变备选剪接事件的小分子，表征与剪接位点复合物结合的化合物，并测试剪接位点选择的机制模型。Helmholtz Munich的高级研究员Michael Sattler说:“通过我们的项目，我们希望释放小分子作为剪接调节剂的独特潜力，开发口服药物，用于治疗未满足医疗需求的疾病。”由此产生的数据将用于训练神经网络，以预测可选剪接模式的变化和小分子调节剂的影响。

“虽然我们可能永远不知道是什么推动了电影导演的创作过程，但细胞内部的相同过程可能比我们之前想象的更容易处理。如果我们解决了这个问题，它将打开一个充满可能性的全新世界，”Valcárcel博士总结道。