6月15日，上海交通大学系统生物医学研究院蔡宇伽团队在Cell Host & Microbe (IF=31.316) 发表述评文章（Preview）：Bacterial Molecular Syringe for Drug Delivery （用于药物递送的细菌分子注射器）。该文通讯作者为上海交通大学系统生物医学研究院蔡宇伽研究员，第一作者为上海交通大学在读硕士生陆斯瑽。该文对麻省理工学院张锋教授团队于2023年3月29日在Nature中报道的一种可以靶向人体细胞的可编程蛋白质输送技术（Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system）进行了系统介绍，论述了细菌分子注射器的发展背景，详细解读了其工作原理，开发过程，功能应用，并展望其未来发展方向和应用前景。

高效的细胞靶向递送向来是新药研发的一大难关，诸如蛋白质及mRNA等较大的分子往往难以通过细胞膜。微生物如细菌和病毒常被改造为药物递送载体，最近部分胞外可收缩注射系统（extracellular contractile injection systems，eCISs）被证明可以向小鼠细胞递送蛋白质，具有成为药物递送载体的潜质。eCIS是内共生菌用以向宿主细胞递送蛋白质因子的一种形似噬菌体的尾部的大分子蛋白质注射器，通过改造eCIS系统中的一种发光杆菌毒力盒（Photorhabdus virulence cassette: PVC）的尾部纤维上的识别结构域可以使其靶向指定的细胞型，同时替换其携带的货物蛋白可以实现具有细胞靶向性的目标蛋白递送。将编码PVC蛋白衣壳及编码货物蛋白的两种质粒共同转化入大肠杆菌即可生产PVC粒子。体外实验证明了该系统可以在保持蛋白质功能性的同时高效且特异地对多种人类细胞系完成递送。在体内研究中，对小鼠的颅内注射实验也展示了该系统在小鼠中枢神经系统中对神经细胞的有效递送，说明了该系统应用于体内的可行性。

总的来说，这项研究将 PVC 设计成一个分子注射器系统，可以很容易地重新编程以携带感兴趣的蛋白质有效载荷并靶向特定的细胞类型，为各个研究和应用领域提供额外的蛋白质递送工具选择。然而，对于这种新兴工具的仍然存在有待回答的问题，例如，如果采用全身注射PVC，是否会引起严重的免疫反应？此外，PVC 是否可以运送更大的基因组编辑器，例如碱基编辑器和PRIME编辑器？是否可以重新设计 PVC 以传递 mRNA？等。对这些问题的探索可以进一步推进分子注射器的开发，以实现更广泛的应用和未来的临床试验。

蔡宇伽教授长期从事新型递送技术研究，开发了原创性的类病毒体VLP递送技术，实现了高效、安全的体内基因编辑，并在多种疾病模型上证明了其转化潜力（Nature Biomedical Engineering）；发明了VLP递送CRISPR清除体内潜伏HSV-1病毒，治疗病毒性角膜炎的HELP技术 (Nature Biotechnology)。相关科研转化成果已于2023年4月获得CDE的IND批件，进入了临床研究阶段。