当我们呼吸时，SARS-CoV-2病毒通过上呼吸道的细胞进入体内。上皮细胞是人体的第一道防线，一旦感知到入侵者，它就会立即发起广泛的“先天”防御，并触发警报。免疫系统随后会发起一连串有力的、有针对性的攻击。了解这些细胞如何对感染作出反应并从药理学上调节其反应，对于开发针对COVID-19等病毒性疾病的有效治疗方法至关重要。Max delbrck中心的科学家们设计了在实验室中培养的肺上皮细胞，一旦它们发起免疫反应，就会发出红色的光。该工具可用于筛选有助于治疗COVID-19和其他新发感染的药物。“分子肿瘤学”实验室负责人加埃塔诺·加久罗博士的研究结果发表在《科学进展》杂志上。

这个工具最初是在Gargiulo实验室开发的，用于研究癌症。但在流感大流行期间，科学家们决定在病毒感染的细胞中进行试验。该研究的资深作者Gargiulo说:“我们的团队决定创造这个工具来理解和对抗病毒感染，本着在这次大流行期间尽我们所能的精神。”“通过调整我们的工具来识别新的病毒株，将来有可能迅速应对新出现的流行病。”

追踪手机”S的免疫反应

该工具被称为“合成基因座控制区”(sLCR)，它由实验室生成的DNA片段组成，该片段根据细胞是否产生免疫反应来开关荧光蛋白的开启或关闭。在先天免疫反应中，sLCR被激活，在荧光显微镜下观察时，它会产生一种发红光的蛋白质，告诉科学家细胞意识到了被感染，以及它的反击有多强烈。

科学家们构建了一个sLCR，其中包含几个独特的DNA序列，他们根据其他研究预测这些序列在SARS-CoV-2感染期间会活跃。他们将slcr插入培养皿中培养的上皮细胞中，然后这些上皮细胞可以感染SARS-CoV-2病毒。一旦先天免疫被感染或替代的生化线索激活，细胞就会发出红光，并使用荧光显微镜观察它们。“最激动人心的时刻是，当我们看到不同菌株的活病毒感染实际上触发了颜色编码，”本江(Ben Jiang)说，他是加久洛实验室的研究生，也是这项研究的第一作者之一。由于Gargiulo实验室和位于布伦瑞克的亥姆霍兹<s:1>感染中心(HZI)的Luka Cicin-Sain领导的小组之间的亥姆霍兹合作，用活病毒颗粒进行的实验成为可能。

寻找病毒性疾病的新疗法

如此简单的读出使得科学家们能够寻找抑制或增强细胞对病毒反应的药物。他们发现，用一些类风湿关节炎药物治疗的细胞不会发出红光，这表明药物阻断了免疫反应。当细胞用某种化疗药物治疗时，细胞发出更强烈的光，这表明药物增强了免疫反应。

相反的效果可能在COVID-19的不同阶段被证明是有用的。一开始，一种能引起强烈免疫反应的药物可能有助于对抗这种病毒。但在疾病的后期，长时间的反应可能会使病理恶化。Jiang说:“有了这样的工具，人们可以识别增强或减弱上皮免疫反应的化合物，这两种化合物都可以根据疾病的阶段和症状而发挥作用。”

特别是，DNA损伤剂可以增强上皮细胞的警报信号的发现，支持了低剂量放疗作为包括COVID-19在内的病毒感染的潜在治疗方法。Gargiulo说，这在大流行期间进行了测试，但需要精确的剂量和时间。

虽然这项研究是在细胞培养中进行的，但其他小组已经在COVID-19的临床试验中研究了这些药物。因此，该工具可用于批量筛选药物，以发现新的组合和药物，可以进一步试验，看看它们是否对人体有效。此外，“这项技术可以很容易地应用于更复杂的疾病模型，比如类器官或小鼠，”另一位共同第一作者Matthias Schmitt说。

“同样的方法可以很容易地重新用于其他病毒感染，例如登革热和寨卡病毒的新威胁，”Gargiulo说，“世界各地的实验室都可以使用这项技术来及时找到对抗新出现的传染病的药物。”

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Pharmacological modulators of epithelial immunity uncovered by synthetic genetic tracing of SARS-CoV-2 infection responses