研究人员确定了多发性硬化症严重程度的第一个遗传标记，为预防长期残疾的治疗打开了大门。

一项针对2.2万多名多发性硬化症(MS)患者的研究发现了首个与疾病加速进展相关的基因变异，随着时间的推移，这种疾病会剥夺患者的行动能力和独立性。

多发性硬化症(MS)是免疫系统错误地攻击大脑和脊髓的结果，导致症状发作，称为复发，以及长期退化，称为进展。尽管开发了有效的治疗复发的方法，其中一些是由加州大学旧金山分校(UCSF)首创的，但没有一种可以可靠地防止残疾的积累。

今天(6月28日)发表在《Nature》杂志上的研究结果指出，一种基因变异会增加疾病的严重程度，这为理解并最终对抗多发性硬化症提供了第一个真正的进展。

加州大学旧金山分校的神经学教授Sergio Baranzini博士说:“从父母那里继承这种基因变异会使需要助行器的时间加快近四年。”

这项工作是由加州大学旧金山分校和剑桥大学的研究人员领导的，来自世界各地的70多家机构的大型国际合作的结果。

剑桥大学教授、该研究的另一位资深合著者Stephen Sawcer说:“了解这种变异如何对多发性硬化症的严重程度产生影响，有望为能够预防疾病进展的新一代治疗铺平道路。”

重新关注神经系统

为了解决多发性硬化症严重程度的谜团，两个大型的多发性硬化症研究联盟联合起来:国际多发性硬化症遗传学联盟(IMSGC)和多发性硬化症联盟。这使得来自世界各地的多发性硬化症研究人员能够汇集所需的资源，开始确定影响多发性硬化症结果的遗传因素。

先前的研究表明，多发性硬化症的易感性或风险在很大程度上源于免疫系统的功能障碍，其中一些功能障碍是可以治疗的，可以减缓疾病的发展。但是“这些风险因素并不能解释为什么在诊断十年后，一些MS患者坐在轮椅上，而另一些人继续跑马拉松，”Baranzini解释说。

这两个协会结合了来自12000多名多发性硬化症患者的数据，完成了一项全基因组关联研究(GWAS)，该研究使用统计数据仔细地将遗传变异与特定特征联系起来。在这种情况下，感兴趣的特征与多发性硬化症的严重程度有关，包括每个人从诊断到某种程度的残疾所需的年份。

在筛选了700多万个基因变异后，科学家们发现了一个与疾病进展更快相关的基因。这种变异位于两个先前与多发性硬化症没有关联的基因之间，分别是DYSF和ZNF638。前者参与修复受损细胞，后者帮助控制病毒感染。这种变异与这些基因的接近表明它们可能与疾病进展有关。

“这些基因通常在大脑和脊髓中活跃，而不是在免疫系统中，”该研究的主要作者、Baranzini实验室的前博士后研究员Adil Harroud医学博士说。“我们的研究结果表明，神经系统的恢复能力和修复能力决定了多发性硬化症的进展过程，我们应该关注人类生物学的这些部分，以获得更好的治疗方法。”

这一发现为研究多发性硬化症的神经系统部分提供了首次线索。

Sawcer说:“虽然很明显，大脑对损伤的恢复能力决定了多发性硬化症等疾病的严重程度，但这项新研究向我们指出了这种恢复能力背后的关键过程。”

一个不断扩大的联盟来解决多发性硬化症的严重性

为了证实他们的发现，科学家们调查了近1万名多发性硬化症患者的遗传学。那些有两个变体副本的人变得更快。

进一步的工作将需要确定这种基因变异如何影响DYSF、ZNF638和更普遍的神经系统。研究人员还从多发性硬化症患者身上收集了更多的DNA样本，希望找到导致多发性硬化症长期残疾的其他变异。

Harroud说:“这给了我们一个开发新药的新机会，可以帮助所有患有多发性硬化症的人保持健康。”             

参考文献:Locus for severity implicates CNS resilience in progression of multiple sclerosis” by International Multiple Sclerosis Genetics Consortium and MultipleMS Consortium, 28 June 2023, Nature.