肠脑连接是一个复杂的双向信号级联，负责保持消化系统正常工作，当消化系统崩溃时可能会引起问题。这个轴的关键部分是结肠，它从食物中提取水分和营养物质，并将废物排出体外。这一重要器官与一系列胃肠道疾病有关，包括便秘、腹泻、疼痛和炎症。

现在，哈佛医学院的研究人员首次确定了结肠中向大脑传递信号的五种不同的感觉神经元亚型。

在8月3日发表在《细胞》(Cell)杂志上的一项以小鼠为对象的新研究中，研究人员发现，一些神经元致力于感知温和的力量，比如穿过结肠的物质，而另一些神经元则感知更强烈的力量，比如疼痛。

研究人员说，如果在人类身上得到证实，他们的发现可以帮助科学家开发出更有效的疗法来治疗这种结肠-大脑感知系统出错时出现的疾病。

“患者经常抱怨胃肠道系统的感觉和疼痛，但我们对支配肠道并使我们对不同刺激做出反应的感觉神经元知之甚少，”主要作者Rachel Wolfson说。

从皮肤到结肠

David Ginty等科学家们花了多年时间研究皮肤中的感觉神经元是如何与大脑交流形成我们的触觉的。他们已经开发出精确的遗传工具来标记感觉神经元的亚型，并利用这些工具来揭示皮肤感觉神经元的结构、组织和功能的基本信息。

然而，尽管关于触觉神经元的科学知识不断增长，但很少有研究关注于了解身体其他部位的神经元，包括胃肠道系统。

Ginty是HMS Blavatnik研究所的Edward R. and Anne G. Lefler神经生物学教授，也是这篇新论文的资深作者，他说:“我们已经对皮肤上的神经元有了很多了解，但对其他器官(如结肠)上的神经元的特性仍然知之甚少。”

为了解决这个研究不足的领域，Ginty与胃肠道系统的神经生物学家和临床专家Wolfson合作。

Wolfson采用了Ginty实验室开发的基因标记小鼠模型，并将其重新用于研究结肠中的神经元。她发现，皮肤中的五种感觉神经元亚型也存在于结肠中。然而，结肠神经元和触觉神经元具有不同的形状，结肠神经元的亚型在形式上也各不相同。

“我们知道形式是功能的基础，所以结肠神经元看起来彼此不同的事实使我们认为它们具有不同的功能，”沃尔夫森说。

为了研究功能，Wolfson用气球拉伸结肠——模仿自然发生的膨胀——并记录不同类型神经元的活动。

有两种类型的肠对温和的力量有反应，类似于消化的食物或粪便通过结肠时可能发生的轻微拉伸。另外两种类型对强外力有反应，比如更剧烈的拉伸。当Wolfson人工激活这些高强度神经元时，小鼠表现得好像它们处于痛苦之中。当她移除具有最高力阈值的神经元时，疼痛反应减弱了。触发小鼠体内的炎症会导致其中一种痛觉神经元亚型变得更加活跃。

有趣的是，这些作用映射到皮肤中神经元的作用，这表明功能可能在器官系统中是保守的。

这项研究为结肠感觉的基本神经生物学机制提供了重要的见解。

Ginty说:“这是我们第一次能够弄清楚支配结肠的神经元的解剖学、生理学和功能。”

对胃肠道疾病的治疗

在短期内，研究人员想要了解为什么结肠神经元看起来与皮肤神经元不同，以及这些形式上的差异如何转化为它们行为方式的差异。

Ginty说:“这一发现确实具有挑衅性，为理解神经元如何将机械力转化为电信号(神经系统的货币)的工作提供了一个全新的方向。”

从长远来看，Wolfson计划研究胃肠道其他部位的神经元。她还想探索结肠神经元如何对其他刺激做出反应，比如毒素或血液流动不足，这些刺激会导致腹痛。

虽然研究结果首先需要在人类身上得到证实，但研究人员表示，他们的工作有朝一日可能会为开发更好的治疗各种胃肠道疾病的方法提供信息。

Ginty说:“我们已经知道肠道的神经支配100年了，但是现代神经科学工具使我们能够深入了解它是如何工作的，这将成为治疗结肠问题的治疗方法的平台。”

针对低强度神经元可能有助于治疗便秘和腹泻等与运动有关的疾病，而针对高强度神经元可能有助于治疗源自结肠的疼痛。特别令人感兴趣的是对炎症敏感的神经元亚型，这是炎症性肠病患者疼痛的来源。

Wolfson说:“在我们用消炎药控制炎症的同时，找到一种方法来靶向这些神经元来治疗病人的疼痛，这是一个巨大的治疗需求。”

Journal Reference:

1. Rachel L. Wolfson, Amira Abdelaziz, Genelle Rankin, Sarah Kushner, Lijun Qi, Ofer Mazor, Seungwon Choi, Nikhil Sharma, David D. Ginty. DRG afferents that mediate physiologic and pathologic mechanosensation from the distal colon. Cell, 2023; 186 (16): 3368 DOI: 10.1016/j.cell.2023.07.007