来自约翰霍普金斯大学的一组工程师和癌症研究人员开发了一种深度学习技术，能够准确预测与癌症相关的蛋白质片段，这可能会触发免疫系统的反应。如果这项技术在临床试验中取得成功，它将解决个性化免疫疗法和疫苗创造方面的重大挑战。

在7月20日发表在《Nature Machine Intelligence》杂志上的一项研究中，来自约翰霍普金斯生物医学工程、约翰霍普金斯计算医学研究所、约翰霍普金斯金梅尔癌症中心和Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所的研究人员表明，他们的深度学习方法，称为BigMHC，可以识别癌细胞上引发肿瘤细胞杀伤免疫反应的蛋白质片段。这是了解免疫治疗反应和发展个性化癌症治疗的重要一步。“癌症免疫疗法旨在激活患者的免疫系统来摧毁癌细胞，”生物医学工程、肿瘤学和计算机科学教授、计算医学研究所核心成员Rachel Karchin博士说。“这个过程中的关键一步是免疫系统通过T细胞结合细胞表面的癌症特异性蛋白质片段来识别癌细胞。”

引发这种肿瘤杀伤免疫反应的癌症蛋白片段可能源于癌细胞基因组成的变化(或突变)，称为突变相关新抗原。每个病人的肿瘤都有一组独特的新抗原，这些抗原决定了肿瘤的外来性，换句话说，就是肿瘤的组成与自身的不同程度。科学家可以通过分析癌症的基因组来确定患者的肿瘤中有哪些与突变相关的新抗原。确定那些最有可能引发肿瘤杀伤免疫反应的因素可以使科学家开发个性化的癌症疫苗或定制的免疫疗法，并为患者选择这些疗法提供信息。然而，目前用于识别和验证触发免疫反应的新抗原的方法既耗时又昂贵，因为这些方法通常依赖于劳动强度大、潮湿的实验室实验。

由于新抗原验证是一项资源密集的工作，因此用于训练深度学习模型的数据很少。为了解决这个问题，研究人员训练了BigMHC，一组深度神经网络，分为两个阶段，称为迁移学习。首先，BigMHC学会了识别呈现在细胞表面的抗原，这是适应性免疫反应的早期阶段，有许多数据可用。然后，BigMHC通过学习后期的T细胞识别来进行微调，这一阶段的数据很少。通过这种方式，研究人员利用大量数据建立了抗原呈递模型，并对该模型进行了改进，以预测免疫原性抗原。

研究人员在一个大型的独立数据集上测试了BigMHC，并表明它比其他方法更能预测抗原呈递。他们进一步对来自Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所肿瘤学副教授Kellie Smith博士的数据进行了BigMHC测试，发现BigMHC在识别触发T细胞反应的新抗原方面明显优于其他7种方法。“BigMHC在预测免疫原性新抗原方面具有卓越的精确性，”Karchin说。

“针对最有可能受益的患者群体定制癌症免疫疗法，这是一个迫切的、尚未得到满足的临床需求，而BigMHC可以揭示驱动肿瘤外源性的癌症特征，从而引发有效的抗肿瘤免疫反应。”该研究的合著者Valsamo“Elsa”Anagnostou说，他是医学博士，胸肿瘤生物库主任，约翰霍普金斯分子肿瘤委员会和精确肿瘤分析的负责人，Kimmel癌症中心肿瘤学副教授。

该团队目前正在扩大在几项免疫治疗临床试验中测试BigMHC的努力，以确定它是否可以帮助科学家筛选成千上万的新抗原，筛选出那些最可能引发免疫反应的抗原。

“希望BigMHC可以指导癌症免疫学家开发可用于多个患者的免疫疗法，或开发个性化疫苗，以增强患者的免疫反应，杀死他们的癌细胞，”主要作者Benjamin Alexander Albert说，他是约翰霍普金斯大学生物医学工程和计算机科学系的本科生研究员，当时进行了这项研究。艾伯特现在是加州大学圣地亚哥分校的博士生。

Karchin和她的团队认为，BigMHC和像它这样基于机器学习的工具可以帮助临床医生和癌症研究人员高效、经济地筛选大量数据，以开发更个性化的癌症治疗方法。“深度学习在临床癌症研究和实践中发挥着重要作用，”Karchin说。

参考文献:Deep neural networks predict class I major histocompatibility complex epitope presentation and transfer learn neoepitope immunogenicity” by Benjamin Alexander Albert, Yunxiao Yang, Xiaoshan M. Shao, Dipika Singh, Kellie N. Smith, Valsamo Anagnostou and Rachel Karchin, 20 July 2023, Nature Machine Intelligence.

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