生发中心（Germinal center，GC）负责清除入侵的病原微生物和建立免疫记忆。成熟的B淋巴细胞经抗原活化并在滤泡辅助性T细胞（T_FH）细胞的协助下，形成临时的免疫结构生发中心，在生发中心里B细胞经过增殖、高频体细胞突变、抗体的类别转化、筛选，最终针对抗原具有高亲和力的B细胞被筛选出来形成浆细胞和记忆性B细胞。其中，浆细胞能够针对抗原产生高亲和力的抗体，介导病原微生物的清除。我院刘文贤教授团队前期的研究证明：miR-17～92家族通过调控T_FH细胞分化进而影响B细胞的抗体产生以及病毒的清除。

2023年8月，我院刘文贤教授团队在Cell Reports发表研究论文“The miR-17~92 miRNAs promote plasma cell differentiation by suppressing SOCS3-mediated NIK degradation”。该研究发现，成熟B细胞缺失miR-17～92家族，导致B细胞在接受蛋白抗原和病毒抗原刺激后形成的生发中心B细胞和浆细胞比例显著下调，且浆细胞缺失更为显著，进而导致抗原特异性抗体显著低于对照组。由此推断miR-17～92家族miRNA在B细胞介导的体液免疫中发挥极其重要的作用。

通过进一步的研究发现，miR-17～92缺失导致B淋巴细胞中该家族miRNA的靶基因Pten基因的表达水平上调。随后，通过条件性敲除单拷贝Pten基因能够回补因miR-17～92敲除导致的生发中心B细胞的缺陷，但是无法回补因该miRNA缺失导致的浆细胞水平。因此该结果暗示miR-17～92通过其他潜在靶基因调节浆细胞分化。

通过引入浆细胞体外诱导分化的培养系统，并借助CRISPR/Cas9筛选手段，该团队确定miR-17～92通过抑制Socs3基因的表达而调控浆细胞的分化。经过深入研究，该团队发现SOCS3能够与NIK（NF-kappa-B-inducing kinase）相互作用并介导NIK的泛素化降解，进而抑制NFκB而非常规的JAK-STAT信号通路。

该研究不仅解析miR-17～92家族在B细胞分化形成生发中心和浆细胞过程不同的调控靶基因，而且揭示SOCS3参与NFκB信号通路调控的新机理。

厦门大学生命科学学院博士生谢军、杜颖为该论文的共同第一作者。厦门大学生命科学学院刘文贤教授、赛诺菲中国研究院负责人肖昌春博士和韩国国立江原大学生物医学系Seung Goo Kang教授为论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00979-8

(图/文 刘文贤课题组)