Weill Cornell Medicine和纽约-长老会医院联合进行的一项国际iii期临床试验发现，一种名为zolbetuximab的新型靶向治疗与标准化疗联合使用，可延长过度表达特定生物标志物的晚期胃癌或胃食管结癌患者的生存期。

7月31日发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的GLOW研究结果，以及评估唑贝昔单抗与替代标准化疗的平行SPOTLIGHT研究的结果，促使美国食品和药物管理局(fda)对制造商的生物许可证申请给予优先审查，并将2024年1月12日定为目标决定日期。

如果获得批准，zolbetuximab将成为美国首个针对未经治疗的晚期胃癌或食管结癌患者的靶向治疗药物，这些患者是人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性且过表达蛋白CLDN -18亚型2 (CLDN 18.2)。

胃癌是全球第五大确诊癌症，其发病率在过去几十年中显著增加。患有胃癌或食管与胃交界处(即胃食管交界处)的患者在疾病早期通常没有什么症状，因此大多数患者在癌症进展或转移后才被诊断出来。根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的数据，转移性疾病患者的五年生存率约为7%。

很少有针对胃癌和胃食管癌患者的靶向治疗方法:肿瘤表达程序性细胞死亡配体1蛋白的患者可以用免疫疗法治疗，her2阳性肿瘤患者可以用曲妥珠单抗治疗，也被称为赫赛汀。还有一组her2阴性的患者不符合这两种类型，他们通常不使用靶向治疗。然而，这些胃癌往往具有较高水平的CLDN 18.2, CLDN 18.2通常在胃粘膜细胞中发现，随着胃癌的发展，CLDN 18.2暴露得更多。Zolbetuximab是一种单克隆抗体，静脉注射，与CLDN18.2结合，直接杀死分裂的癌细胞，并提醒免疫系统做出反应。

“目前，标准化疗方案是许多her2阴性和低PD-L1胃癌和胃食管癌患者的唯一治疗选择，生存期约为12个月，”该研究的主要作者和试验的联合首席研究员Manish Shah博士说，他是胃肠肿瘤学巴特利特家族教授，也是威尔康奈尔医学院血液学和医学肿瘤学部门胃肠肿瘤学项目主任。“针对这些患者的新治疗方法将解决延长生存期的重大未满足需求。”

GLOW研究于2018年11月至2022年2月在18个国家的166个地点进行，包括纽约长老会/威尔康奈尔医学中心。共有507例先前未经治疗的表达CLDN18.2的her2阴性局部晚期或转移性胃癌或胃食管结癌患者随机接受唑贝妥昔单抗联合卡培他滨加奥沙利铂化疗(CAPOX)或安慰剂加CAPOX。

与安慰剂加CAPOX相比，Zolbetuximab加CAPOX显著增加无进展生存期。具体来说，与安慰剂加CAPOX相比，zolbetuximab加CAPOX降低了31%的疾病进展或死亡风险。zolbetuximab组患者的中位无进展生存期为8.21个月，而安慰剂组患者的中位无进展生存期为6.8个月。此外，zolbetuximab的加入使2年无疾病进展的机会增加了一倍(安慰剂组为7%，zolbetuximab组为14%)。

结果还表明， zolbetuximab加CAPOX显著延长了总生存期，并将死亡风险降低了23%。zolbetuximab + CAPOX组患者的中位总生存期为14.4个月，而安慰剂+ CAPOX组患者的中位总生存期为12.2个月。佐贝昔单抗的长期生存率也同样显著提高——佐贝昔单抗2年生存率为29%，安慰剂组为17%。

治疗相关不良事件在两组之间相似，最常见的是恶心、呕吐和食欲下降。“这些副作用是意料之中的，很高兴看到 zolbetuximab没有增加明显的毒性。”

同样，发表在《柳叶刀》杂志2023年5月20日的一项研究报告了国际3期SPOTLIGHT试验的良好生存结果，该试验评估了 zolbetuximab与由改性亚叶酸或左叶酸酸盐、氟尿嘧啶和奥沙利铂(mFOLFOX)组成的不同化疗方案的联合。Shah博士是SPOTLIGHT指导委员会的成员，《柳叶刀》论文的合著者，并参与了GLOW和SPOTLIGHT试验的设计，这两项试验由唑贝昔单抗(zolbetuximab)的制造商安斯泰来制药(Astellas Pharma)赞助。

“我们现在有两个大型试验的证据表明，zolbetuximab的加入为CLDN 18.2阳性胃癌患者提供了有意义的生存益处，如果zolbetuximab获得批准，患者将能够与他们的医生决定zolbetuximab + CAPOX或mFOLFOX是适合他们的治疗方案。”