慢性疼痛常伴有精神症状，如共病快感缺失样行为（Comorbid anhedonia-like behavior,  CAB），该症状会进一步加剧疼痛导致其发展为难治性疼痛，但目前对慢性疼痛-CAB的发病机理知之甚少，临床治疗具有挑战性。中脑腹侧被盖区中的多巴胺能（DA^VTA）神经元接受来自大脑多个区域的输入，是主要的奖赏中心。尽管人们发现DA^VTA神经元在疼痛和快感缺失样行为中具有重要的调节作用。然而，多巴胺能神经元参与慢性疼痛-CAB的环路和分子机制尚不清楚。

近日，中国科学技术大学附属第一医院神经内科张艳、刘新峰实验室联合生命科学与医学部张智实验室发现中缝背核-腹侧被盖区-内侧伏隔核环路（DRN→VTA→NAcMed）功能失调在慢性神经病理性疼痛和CAB中发挥关键作用，通过干预该神经环路可缓解慢性疼痛的痛觉过敏和CAB症状。相关研究成果以“A glutamatergic DRN–VTA pathway modulates neuropathic pain and comorbid anhedonia-like behavior in mice”为题，于2023年8月23日在线发表于《Nature Communications》。

既往研究揭示了DRN的五羟色胺能神经元在疼痛和抑郁样行为中的作用，该研究发现DRN区表达3型谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporter 3, VGluT3）的神经元投射至VTA区多巴胺能神经元的谷氨酸能通路（VGluT3^DRN→DA^VTA）在神经病理性疼痛中发生功能下降，从而引起NAcMed区而非外侧伏隔核（NAcLat）区多巴胺水平下降；特异性激活VGluT3^DRN→VTA突触末梢可缓解小鼠疼痛样行为和快感缺失样行为；相反，抑制VGluT3^DRN→VTA突触末梢可诱发痛觉过敏和快感缺失样行为；最后，发现NAcMed区D2多巴胺受体和D1多巴胺受体分别介导VGluT3^DRN→DA^VTA通路激活引起的疼痛行为和快感缺失样行为的缓解。

以上证据表明，在慢性痛过程中，VGluT3^DRN→DA^VTA环路的功能失调导致CAB发展，并揭示多巴胺释放在伏隔核亚区发生特异性改变，不同多巴胺受体在痛感觉和痛情绪中发挥不同作用，为慢性疼痛-快感缺失共病提供了新的机制见解（见研究概述图）。该研究还可能为慢性疼痛和CAB患者的治疗提供新的治疗策略，NAcMed区不同DA受体可能分别是痛感觉和痛情绪的潜在干预靶点。

研究概述（图源自Nature Communications）

张艳课题组博士研究生王昕悦和硕士研究生贾文彬为论文的共同第一作者。中国科学技术大学附属第一医院神经内科张艳研究员、刘新峰教授和生命科学与医学部张智教授为论文的共同通讯作者。该研究的合作者还包括美国国立卫生研究院的刘元渊教授、中国科学技术大学生命科学与医学部的宋晓元教授和中国科学技术大学附属第一医院影像科闻捷研究员。该研究得到了国家自然科学基金和安徽省自然科学基金的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40860-3

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