迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心的研究人员确定了一些多发性骨髓瘤对最初有效的t细胞疗法产生耐药性的机制。

如果目标T细胞追踪的抗原发生突变，从雷达屏幕上消失，它们就会变得无用。在这里，研究人员报告了阻碍免疫疗法的突变，这些免疫疗法旨在寻找多发性骨髓瘤的两个靶点，允许先前治疗的癌症适应、逃避治疗和复发。

Francesco Maura博士说：“认识到这些突变并更清楚地了解这些有效免疫疗法的耐药机制是至关重要的，这些知识在制定量身定制的策略和为个别患者选择产品和目标方面做出明智的选择方面起着至关重要的作用。”

Maura是《自然医学》一篇文章的资深作者。

“抗原漂移”是肿瘤对免疫治疗产生耐药性的一种机制。在这项涉及30例患者的研究中，研究人员重点关注了浆细胞上两个潜在靶点的变化:B细胞成熟抗原(BCMA)和g蛋白偶联受体家族C组5成员D (GPRC5D)。嵌合抗原受体T细胞，或CAR-T细胞，和“双特异性T细胞接合体”，称为TCE，是免疫疗法，可以针对这些抗原进行设计，并在治疗复发或治疗抵抗性多发性骨髓瘤方面显示出希望。

然而，随着时间的推移，随着癌细胞的变化，效果往往会减弱。很少有研究确定这种临床反应减少的原因，这被认为是第一个对癌细胞“内在”机制的基因组研究，这种机制允许抗原在接受这些免疫治疗方法后复发的患者中逃逸。

“我们发现了对抗bcma和抗gprc5d免疫疗法产生耐药性的独特而新颖的基因组事件，”C. Ola Landgren博士说，他在骨髓瘤中进行计算和转化研究，是《自然医学》论文的合著者。

“我们发现的一个重要方面是，BCMA细胞外结构域的突变具有明显的影响:它们阻碍治疗性T细胞的结合，而不会对蛋白质的表达或下游信号通路产生任何影响。这一发现表明，骨髓瘤患者因抗原逃逸而复发的比例比最初预期的要广泛得多。

文章认为，这些突变事件的发现促使多发性骨髓瘤复发，强调了对患者进行这些变异筛查的关键必要性。此外，“这些结合相互作用的详细特征将允许合理设计下一代t细胞重定向剂，并为这些免疫治疗方法的最佳测序和组合提供信息，”作者说。