最近的一项研究提供了胃肠道间质瘤（GISTs）的基因组和转录组的全面观点，并引入了一种新的、基于多组学的这些肿瘤的分子分类。本研究不仅将GIST分类为特定的分子亚型，还鉴定出潜在的抑癌基因YLPM1，为GIST的发病机制提供了新的认识，为精准治疗奠定了基础。

该研究由华大基因智能医学研究所（IIMR）与上海营养与健康研究所、中国科学院大学、任济医院、上海交通大学等合作开展，于2024年11月发表在《Nature Communications》上。这些发现使胃肠道间质瘤的复杂本质变得清晰，确定了导致不同水平肿瘤侵袭性和治疗反应的关键遗传特征。

GISTs是最常见的一种肉瘤，其侵袭性范围令人着迷。与其他肉瘤不同，GISTs可以从小的良性肿瘤到高度侵袭性转移性癌症。虽然许多GISTs具有KIT或PDGFRA的共同突变，但其临床行为差异很大。这项研究揭示了这些差异，揭示了影响这些肿瘤如何进化和对治疗反应的遗传特征，为更有针对性的治疗提供了路线图。

胃肠道间质瘤的复杂基因组特征

这项研究的一个关键发现是，GISTs表现出非常低的体细胞编码突变率——这是在人类癌症中观察到的最低比率之一。然而，它们积累了其他基因组改变，包括拷贝数变异（CNVs）和结构变异（SVs），这有助于它们增加攻击性。

CDKN2A、DEPDC5、RB1和DMD等基因的改变在晚期GISTs中更为常见，大量的基因组重排事件，如染色体裂解和kataegis，通过重组基因组促进肿瘤进展。这些突变在将GISTs转变为更具侵袭性的形式方面发挥着关键作用，突出了对晚期病例进行有针对性干预的必要性。

再加上另一层复杂性，GISTs表现出显著的遗传异质性，在不同的肿瘤部位发生不同的突变，特别是在转移病例中。这种多样性使治疗策略复杂化，因为像酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）这样的治疗方法，通常用于KIT突变的GISTs，随着时间的推移，随着肿瘤的适应和耐药性的产生，可能会变得不那么有效。了解个体间质间质瘤的遗传多样性有助于完善治疗计划和探索联合疗法来对抗耐药性。

该研究基于转录组的分类揭示了GISTs中四种不同的分子亚型，每种亚型都具有独特的基因组和免疫特征，可以为治疗策略提供信息。例如，C1是一种基因组稳定亚型，主要由KIT突变的低至中危胃GISTs组成，通常仅手术切除预后良好。C2亚型，定义为CD8+炎症，包括免疫细胞，特别是CD8+ T细胞高浸润的高危肠间质间质瘤，这表明这些肿瘤可能受益于TKI治疗和免疫治疗的联合治疗。

同时，C3亚型，被称为免疫沙漠亚型，代表了CDKN2A频繁缺失的高危胃GISTs，表现出有限的免疫活性和对CDK4/6抑制剂联合TKIs的潜在反应。最后，C4亚型包括PDGFRA突变型GISTs，它们对PDGFRA抑制剂如avapritinib反应良好，尽管它们对标准TKIs仍有耐药性。

新的肿瘤抑制基因在GISTs中的应用

该研究的另一个重要发现是鉴定YLPM1为GISTs特异性肿瘤抑制基因。尽管在各种组织中广泛表达，YLPM1在gist中显得尤为重要，其失活可促进细胞增殖并增加氧化磷酸化，从而促进肿瘤生长。在实验模型中，恢复GIST细胞中的YLPM1功能可以减缓肿瘤进展，使其成为未来治疗的一个有希望的靶点。这一发现为治疗提供了新的方向，特别是针对缺乏YLPM1的GISTs来限制其生长。

这种综合多组学分析不仅促进了我们对GISTs分子谱的理解，而且弥合了基础研究和临床应用之间的差距。通过识别特定的分子亚型，该研究使医生能够考虑更个性化的治疗策略。例如，C2肿瘤患者可能受益于TKI和免疫治疗的联合治疗，而C3肿瘤患者可以探索CDK4/6抑制剂与TKIs的协同作用。

该研究的见解强调了理解GISTs中遗传细微差别并相应地调整治疗方法的重要性。随着临床试验进一步验证这些发现，这种分子分类可能会彻底改变GIST的管理方式，使我们更接近胃肠道间质瘤患者个性化、精准医疗的未来。