图 负反馈环路RANKL-UCHL1-sCD13抑制破骨细胞形成的机制模式图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82102622、82172507）等资助下，南方医科大学第三附属医院陈天宇主治医师、黄彬副研究员团队与基础医学院邹志鹏教授、梁文全医师团队合作，在骨关节炎病变机制研究方面取得进展。研究成果以“负反馈环路RANKL-UCHL1-sCD13限制软骨下骨中的破骨细胞形成并防止骨关节炎进展（A RANKL-UCHL1-sCD13 negative feedback loop limits osteoclastogenesis in subchondral bone to prevent osteoarthritis progression）”为题，于2024年10月10日在线发表于期刊《自然通讯》（Nature Communications）。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53119-2。

　　骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的关节退行性疾病，在临床上以关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等为特征。随着人口老龄化的不断加剧，我国OA患者数量已经超过1.3亿，且患病率仍然呈现上升趋势。破骨细胞介导的软骨下骨异常重塑是OA早期的主要病理特征和诱发软骨退变形成OA的关键触发因素，但关节软骨下骨中破骨细胞的调控机制至今尚未完全阐明。

　　该研究团队首先利用去泛素酶基因微阵列芯片等技术对OA患者和非OA患者的软骨下骨样本进行对比分析，发现泛素羧基末端水解酶L1（ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1，UCHL1）在OA患者软骨下骨的破骨细胞中表达显著上升，继而构建了髓系特异性UCHL1敲除小鼠及该小鼠的骨关节炎模型，发现敲除UCHL1可以抑制小鼠关节软骨下骨中破骨细胞的形成并延缓其骨关节炎进展。分子机制研究发现，破骨细胞前体中核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）信号通路激活后，通过活化丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）增加UCHL1的表达，UCHL1通过去泛素化抑制CD13的降解并促进可溶性CD13（soluble CD13，sCD13）的释放，释放增多的sCD13又可反作用抑制MAPK的活性，从而形成RANKL-MAPK-UCHL1-sCD13-MAPK的负反馈环路，抑制破骨细胞的形成，延缓骨关节炎进展（图）。

　　该研究揭示了破骨细胞前体中RANKL-MAPK-UCHL1-sCD13-MAPK负反馈环路通过抑制破骨细胞形成延缓OA进展的机制，为临床骨关节炎的早期干预提供了潜在靶点。