高达80%的乳腺癌死亡发生在表达雌激素受体- α的肿瘤患者身上。虽然这些雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌最初通常对内分泌疗法与CDK4/6抑制剂联合的标准治疗有反应，但耐药性经常发展为致命的转移性疾病，从乳房扩散，对现有的治疗没有反应。

为了找出这种癌症的新弱点，从而改进治疗方法，贝勒医学院和合作机构的研究人员专注于研究ER+乳腺癌产生的对联合治疗有抵抗力的蛋白质。具体来说，他们寻找一种叫做激酶的酶，这种酶的表达在癌症中通常会发生改变。他们令人鼓舞的研究结果发表在美国癌症研究协会的《分子癌症治疗学》杂志上。

“激酶已经被证明是癌症的有效治疗靶点，这些酶的许多抑制剂已经被食品和药物管理局批准用于人类，可以测试它们对乳腺癌的潜在治疗价值，”通讯作者查尔斯·福尔兹博士说，他是莱斯特和苏·史密斯乳房中心的助理教授，也是贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。“我们面临的挑战是在这些治疗抵抗性肿瘤的数百种激酶中识别出这种激酶，这将帮助我们扭转与这种癌症的斗争。”

KIPA有助于在数百种激酶中找到选择激酶

研究人员之前开发了一种他们称为激酶抑制剂下拉试验(KIPA)的实验室方法，该方法大大加快了数百种潜在候选激酶的鉴定过程。

研究小组使用22例患者来源的异种移植物(PDXs)，在免疫受损小鼠模型中生长的人类乳腺癌肿瘤，使用KIPA识别并比较生长依赖激素雌二醇的肿瘤产生的激酶与生长不依赖雌激素的肿瘤产生的激酶。

“我们的目标是确定雌激素依赖组与不依赖雌激素生长的肿瘤之间的差异，雌激素依赖组在临床上代表对内分泌治疗有反应的癌症(这种治疗使肿瘤无法生长所需的雌激素，从而减少癌症的生长)，而雌激素依赖组在临床上通常与对内分泌治疗无反应的肿瘤相关。”第一作者陈然博士说，他是前马修·埃利斯博士实验室的研究生，后来在这个项目中成为福尔兹实验室的博士后。Chen目前是Repare Therapeutics的高级科学家。“我们的综合分析表明，蛋白激酶，膜相关酪氨酸/苏氨酸1或PKMYT1，是我们的最佳候选。”

此外，具有高PKMYT1 mRNA水平(PKMYT1基因表达的指标)的患者临床样本和乳腺癌细胞系与内分泌治疗和CDK4/6抑制的耐药相关。Chen说:“这些发现表明，高PKMYT1水平可能是雌激素受体阳性乳腺癌肿瘤治疗反应的一个指标。”“因为这种激酶参与细胞分裂的调节，我们决定在临床开发中研究PKMYT1抑制剂对癌症生长的影响。”

治疗潜力

通过对pdx、类器官(实验室中生长的微型肿瘤)、细胞系和临床样本的研究，研究人员发现，将PKMYT1抑制剂lunresertib(也称为np -6306)与化疗药物吉西他滨联合使用，选择性和协同作用降低了ER+乳腺癌细胞的活力，这些细胞对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂palbociclib具有耐药性，并且缺乏功能性肿瘤抑制蛋白p53。缺乏功能性p53会干扰细胞周期调节以应对DNA损伤，导致ER+乳腺癌的临床结果较差。

Foulds说:“我们很高兴地发现，与单独使用任何一种药物治疗相比，将PKMYT1抑制剂与吉西他滨联合使用可导致实验室生长的p53功能失调癌细胞的DNA损伤和细胞死亡，并显着减少实验室生长的PDX类器官和免疫受损小鼠生长的肿瘤的大小。”

Chen说:“我们的研究表明，PKMYT1不仅是这些肿瘤对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗反应的潜在标记物，而且还具有作为治疗耐药突变型p53 ER+乳腺癌的治疗靶点的临床潜力。”“我们的临床前研究结果支持进一步的研究，以确定这种新的潜在疗法对治疗最具挑战性的人类癌症之一的价值。”