人工智能在简化药物研发方面的应用正在爆炸式增长。研究人员正在部署机器学习模型，以帮助他们在数十亿种选择中识别分子，这些分子可能具有他们正在寻求开发新药的特性。

但要考虑的变量太多了——从材料价格到出错的风险——即使科学家使用人工智能，衡量合成最佳候选物种的成本也不是一件容易的事。

确定最佳和最具成本效益的分子进行测试所涉及的无数挑战是新药开发时间如此之长的原因之一，也是处方药价格高企的关键驱动因素。

为了帮助科学家做出有成本意识的选择，麻省理工学院的研究人员开发了一种算法框架来自动识别最佳候选分子，从而最大限度地降低合成成本，同时最大限度地提高候选分子具有所需特性的可能性。该算法还确定了合成这些分子所需的材料和实验步骤。

他们的定量框架，被称为合成计划和基于奖励的路线优化工作流(SPARROW)，考虑了一次合成一批分子的成本，因为多个候选分子通常可以从一些相同的化合物中衍生出来。

此外，这种统一的方法从在线存储库和广泛使用的人工智能工具中获取分子设计、属性预测和合成计划的关键信息。

除了帮助制药公司更有效地发现新药之外，SPARROW还可以用于发明新的农用化学品或发现用于有机电子产品的特殊材料。

“目前，化合物的选择在很大程度上是一门艺术，有时它是一门非常成功的艺术。但是，因为我们有所有这些其他模型和预测工具，可以为我们提供分子如何表现以及如何合成的信息，我们可以而且应该使用这些信息来指导我们做出决定，”Connor Coley说，他是麻省理工学院化学工程、电气工程和计算机科学系1957届职业发展助理教授，也是一篇关于SPARROW的论文的资深作者。

Coley和第一作者Jenna Fromer一起参与了这篇论文。这项研究今天发表在《Computational Science》杂志上。

复杂的成本考虑

从某种意义上说，科学家是否应该合成和测试某种分子归结为合成成本与实验价值的问题。然而，确定成本或价值本身就是一个棘手的问题。

例如，一个实验可能需要昂贵的材料，或者它可能有很高的失败风险。在价值方面，人们可能会考虑知道这种分子的性质有多有用，或者这些预测是否具有很高的不确定性。

与此同时，制药公司越来越多地采用间歇合成来提高效率。他们不是一次测试一个分子，而是使用化学构建块的组合来一次测试多个候选分子。然而，这意味着所有的化学反应都必须在相同的实验条件下进行。这使得估算成本和价值更具挑战性。

SPARROW通过考虑分子合成过程中共享的中间化合物，并将这些信息纳入其成本与价值函数，解决了这一挑战。

“当你考虑设计一批分子的优化游戏时，增加新结构的成本取决于你已经选择的分子，”Coley说。

该框架还考虑了诸如起始材料的成本、每条合成路线中涉及的反应数量以及这些反应在第一次尝试时成功的可能性等因素。

为了利用SPARROW，一位科学家提供了一组他们正在考虑测试的分子化合物，以及他们希望找到的特性的定义。

从那里，SPARROW收集有关分子及其合成途径的信息，然后将每个分子的价值与合成一批候选分子的成本进行权衡。它自动选择符合用户标准的候选物的最佳子集，并为这些化合物找到最具成本效益的合成路线。

Fromer说:“它可以一步完成所有这些优化，因此它可以同时捕获所有这些相互竞争的目标。”

通用框架

SPARROW的独特之处在于，它可以结合人类手工设计的分子结构，存在于虚拟目录中的分子结构，或者由生成式人工智能模型发明的从未见过的分子。

“我们有各种不同的想法来源。SPARROW的部分吸引力在于，你可以把所有这些想法放在一个公平的竞争环境中，”Coley补充道。

研究人员通过将SPARROW应用于三个案例研究来评估它。这些案例研究基于化学家面临的现实问题，旨在测试SPARROW在处理大范围输入分子时找到成本效益高的合成方案的能力。

他们发现SPARROW有效地捕获了批量合成的边际成本，并确定了常见的实验步骤和中间化学品。此外，它还可以扩大规模，处理数百种潜在的候选分子。

“在化学机器学习领域，有很多模型可以很好地用于反合成或分子性质预测，但我们实际上如何使用它们?”我们的框架旨在揭示这一前期工作的价值。通过创建SPARROW，我们希望能够引导其他研究人员使用他们自己的成本和效用函数来考虑化合物的下行选择，”Fromer说。

在未来，研究人员希望在SPARROW中加入更多的复杂性。例如，他们希望使算法能够考虑到测试一种化合物的值可能并不总是恒定的。他们还希望在成本对价值的函数中加入更多的平行化学元素。

Fromer和Coley的工作更好地将算法决策与化学合成的实际现实结合起来。“当使用现有的计算设计算法时，确定如何最好地综合设计集的工作留给了药物化学家，导致药物化学家的最佳选择和额外的工作，”Relay Therapeutics人工智能高级副总裁Patrick Riley说，他没有参与这项研究。“这篇论文展示了一条原则性的道路，包括考虑联合合成，我希望这能带来更高质量和更被接受的算法设计。”

“对于药物研发团队来说，确定合成哪些化合物的方式要仔细平衡时间、成本和朝着目标取得进展的潜力，同时提供有用的新信息，这是最具挑战性的任务之一。Fromer和Coley的SPARROW方法以一种有效和自动化的方式做到了这一点，为人类药物化学团队提供了一个有用的工具，并朝着完全自主的药物发现方法迈出了重要的一步，”纪念斯隆凯特琳癌症中心的计算化学家John Chodera补充道，他没有参与这项工作。