急性髓性白血病(AML)是一种骨髓和血液的癌症，在没有治疗的情况下进展迅速。美国国家癌症研究所估计，2024年将诊断出20,800例新的AML病例，这将占美国新癌症病例的1%。它最常见于65至74岁的人群，中位年龄为69岁。虽然不常见，但急性髓性白血病可发生于儿童。5年相对生存率为31.9%。现在，普渡大学理学院的研究人员及其合作者已经开发出一种名为HSN748的正在申请专利的化合物来治疗耐药AML。

他们的研究结果发表在《Journal of Clinical Investigation》上，题为《Alkynyl nicotinamides show antileukemic activity in drug-resistant acute myeloid leukemia》。

研究人员写道:“在急性髓性白血病(AML)患者中，FLT3的激活突变导致造血干细胞和祖细胞(HSC/Ps)生长和存活失控，导致总生存率较低。AML患者接受针对突变FLT3的研究性药物治疗，包括Quizartinib和Crenolanib，对这些药物产生耐药性。耐药的产生主要是由于获得共同发生的突变和激活额外的生存途径，以及出现额外的FLT3突变。尽管FLT3突变在AML中的高发率及其临床意义，但很少有针对性的治疗选择。我们已经确定了两种新的基于烟酰胺的FLT3抑制剂(HSN608和HSN748)，它们靶向亚纳摩尔浓度的FLT3突变，并且对FLT3的耐药继发突变有效。”

Herman Sintim博士领导了开发这种化合物的团队。

Sintim的研发团队与Reuben Kapur博士(Herman B. Wells儿科研究中心主任、印第安纳大学Melvin and Bren Simon综合癌症中心造血和血液恶性肿瘤项目联合负责人)和Baskar Ramdas博士(印第安纳大学医学院儿科助理研究教授)等人合作。

该团队证明，HSN748有效地治疗了植入患者来源的耐药AML的小鼠，120天后存活率为100%。

Sintim说:“目前美国食品和药物管理局批准的治疗AML的最佳药物之一是吉尔替尼(Xospata)。但患者体内一种叫做FLT3的酶发生了基因突变，可能会使吉特替尼失效。”

Ramdas说:“尽管FLT3突变在引起AML中的广泛发生和临床重要性，但针对这种遗传异常的治疗选择很少。我们的目标是确定针对突变的新的强大抑制剂，特别是那些对目前批准的FDA选择具有抗性的抑制剂。”

Sintim利用FLT3的三维原子结构来解决耐药性的挑战。

Sintim说:“三维原子结构指导了HSN748的分子设计和合成，因此它完美地适应了FLT3耐药突变体的活性位点，就像一只手适合手套一样。FLT3的酶活性对AML癌细胞的存活至关重要，因此用HSN748填充活性位点会杀死酶的活性，也会杀死癌细胞。”

Sintim继续说道，“值得注意的是，虽然所有植入了gilteritinib耐药人类AML患者样本并接受HSN748治疗的小鼠都存活了120天，但接受gilteritinib治疗的动物都没有活过120天，这表明gilteritinib比FDA批准的药物更有优势。”

Kapur说:“我们的临床前研究结果显示出令人难以置信的前景，我们很高兴能保持这种势头，这样AML患者就能有更多的选择。”

下一步是在临床试验中开发这种化合物。

“我们正处于规划阶段，希望从不同类型的投资者那里获得投资，”Sintim总结道。