镰状细胞病虽然罕见，但却是最常见的遗传性血液疾病，根据疾病控制和预防中心的数据，在美国有超过10万人患有镰状细胞病，其中90%以上是黑人。虽然一种叫做羟基脲的药物可以减轻疼痛，减少去医院的次数，但并不是所有的成年人都对这种治疗有良好的反应。波士顿医学中心(BMC)的研究人员发现了一种新的小分子，可以减少镰状红细胞并改善症状。研究结果发表在美国东部时间2024年7月31日下午2点的《科学进展》杂志上，为开发更有效的治疗方法提供了原理证明。

“我们发现了一种很有前途的方法，可以为那些对传统治疗没有反应的镰状细胞病患者带来希望，”该论文的高级作者、BMC镰状细胞病卓越中心的研究员Shuaiying Cui博士说。

在镰状细胞病中，由于影响血红蛋白的基因突变，红细胞变成“镰状”或新月形。血红蛋白是一种将氧气从肺部输送到其他组织的蛋白质。这种突变使血红蛋白分子粘在一起，阻断血液流动，导致患者发作剧烈疼痛。然而，胎儿血红蛋白(人们通常在出生后就停止制造)会减少镰状红细胞的数量。羟基脲的作用是提高胎儿血红蛋白，但可能导致毒性，并不是对每个人都有帮助。

在这项研究中，研究人员测试了一种靶向过氧化物酶体增殖体激活受体γ辅助激活因子1- α (PGC-1 α)的小分子对胎儿血红蛋白生成和镰状细胞的影响，PGC-1 α是一种在脂肪组织中发现的蛋白质，在红细胞的成熟和存活中起作用。

研究小组发现，SR-18292分子增加了人类血液干细胞中胎儿血红蛋白的产生，并导致镰状细胞病小鼠中畸形红细胞的减少。这表明SR-18292可以单独改善镰状细胞病的病理。当与羟基脲结合时，SR-18292对胎儿血红蛋白的产生有更大的影响。“我们的研究表明，将小分子与羟基脲结合可以通过不同的机制促进胎儿血红蛋白的产生。这可能为单药对羟基脲反应不佳的镰状细胞病患者提供一个重要的新治疗选择，”崔说，他是波士顿大学乔巴尼亚和阿维迪安医学院血液学和医学肿瘤学副教授。

为了确定SR-18292是否影响控制胎儿血红蛋白产生的基因，研究人员对用该分子处理过的人类血液干细胞进行了单细胞rna测序。研究小组发现，在接受SR-18292治疗后，许多基因表达不同，包括BCL11A的下调，BCL11A通常抑制胎儿血红蛋白的产生，是首个CRISPR编辑镰状细胞病治疗的目标基因。

FDA最近批准的治疗镰状细胞病的疗法，并在BMC提供给患者，价格昂贵，由于程序的复杂性，还不能扩展到全球范围内治疗患者。崔希望这项研究是开发一种治疗方法的第一步，可以治疗资源不足社区的患者。

“这一突破代表了BMC寻求更有效治疗镰状细胞病的重要一步。有一天，我们希望我们的药物可以应用于全球那些可能无法获得现有基因疗法的患者，”Shuaiying Cui说。