德克萨斯大学西南分校儿童医学中心研究所(CRI)8月14日在《Nature》杂志上发表一项新研究，与多数肾细胞癌存在代谢功能障碍、在肾脏中肿瘤的线粒体活性低的情况相反，转移性肾癌严重依赖线粒体代谢。Ralph DeBerardinis医学博士，CRI教授和Howard Hughes医学研究所(HHMI)研究员，以及第一作者Divya Bezwada博士与UTSW泌尿科的外科医生合作，研究了80名各种类型的肾癌患者，试图追踪肾癌如何利用血液中的糖和其他营养物质。

这项研究最特别之处是CRI科学家使用的关键技术：对因肾癌而接受部分或根治性肾切除术的患者在手术前通过外周静脉导管给予无毒的 ¹³C标记的营养物质；在输注开始后2-3小时左右行切除术，然后对肿瘤样本进行分析，以确定标签是否从原来的营养物质经代谢变成了其他化合物。对几种营养物质的分析使研究小组确定，在肾脏中生长的肿瘤的线粒体活性较低，但当这些肿瘤转移到其他器官(包括肝脏、肺和大脑)时，线粒体活性较高。这意味着，线粒体电子传递链在已经转移的肿瘤中比在肾脏中原位生长的肿瘤中活跃得多。

DeBerardinis博士说:“一个世纪以来，癌症生物学的主流观点是，侵袭性肿瘤会关闭线粒体代谢，以便生长和扩散。新的研究——直接研究了患者的癌症代谢——显示了相反的结果：激活线粒体代谢会促进转移，”“转移是肾癌和大多数其他器官癌症患者癌症相关死亡的最重要原因。转移性肿瘤是我们最需要治疗的。。。现在的挑战是了解线粒体代谢的这些关键方面是如何被激活的，为什么它们会刺激转移，以及我们是否可以安全地阻止它们。。。最终，这些发现可能会导致更好的方法来治疗转移性癌症患者，或者降低局部癌症患者的转移风险。”这些新的见解建立在CRI早期关于某些代谢活动如何使癌细胞克服转移的自然障碍的发现之上。

Margulis 博士说:“大多数癌症代谢研究都是在培养皿中的细胞上进行的，这可能与真正的肿瘤没有什么关系。 “这项研究是为数不多的研究新陈代谢最重要的地方之一：在病人身上。”“我希望我们能将这些发现推进到具有高转移潜力的肿瘤的治疗或早期预测中。这将增加我们在德克萨斯大学西南分校为每位肾癌患者使用的个性化癌症管理方法。”

线粒体改变是肾细胞癌(RCC)的共同特征，但线粒体异常的机制因肾细胞癌亚型而异。来自[U-13C]葡萄糖的标记因亚型而异，表明肾脏环境本身不能解释所有肿瘤代谢重编程。透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是最常见的肾细胞癌形式，大约90%存在VHL双等位基因失活而导致HIFα亚基的假性缺氧稳定和HIF靶基因的慢性激活，其中许多基因促进糖酵解并抑制葡萄糖氧化。在体内和体外器官型培养中显示三羧酸(TCA)循环中间体的抑制标记，表明抑制标记是组织固有的。患者输注[1,2- 13]醋酸盐和[U-13C]谷氨酰胺，结合分离的人类肾脏和肿瘤线粒体的呼吸测量，显示ccRCC中电子传递链活性降低，有助于减少氧化和增强还原性TCA循环标记。然而，与原发性ccRCC相比，透明细胞肾细胞癌(ccRCC)转移出人意料地增强了TCA循环标记，这表明患者转移过程中的代谢程序存在差异。在小鼠中，刺激肾癌细胞的呼吸或NADH循环足以促进转移，而抑制电子传递链复合体I则会减少转移。这些在人类和小鼠身上的发现表明，在肾癌的进展过程中，代谢特性和负荷会发生变化，线粒体功能限制了转移，而不是原发部位的生长。

研究人员的发现进一步表明，线粒体活动可能会刺激转移。为了验证这一点，科学家们使用了能够转移到肺部的肾癌小鼠模型。与德克萨斯大学安德森癌症中心的Giannicola Genovese医学博士和Luigi Perelli医学博士合作。DeBerardinis和Bezwada领导的一项研究发现，抑制线粒体活性可以减少肺转移，而不会影响肾脏肿瘤的生长。另一方面，激活线粒体活性会导致肿瘤更频繁地转移，即使它们在肾脏中的生长不受影响。

Bezwada博士说:“这项研究是开发代谢读数的重要一步，可以预测哪些患者需要更积极的监测、手术或其他治疗。”“我们认为这些新发现将有助于我们了解患者体内生长的肾癌细胞的代谢需求，最重要的是，这些需求在转移过程中是如何变化的。”