科学家们发现了一种新的方法来预测蛋白质在发挥作用时如何改变形状，这对于理解它们在生命系统中的工作方式非常重要。虽然最近的人工智能(AI)技术已经可以预测蛋白质在静息状态下的样子，但弄清楚它们是如何运动的仍然具有挑战性，因为没有足够的蛋白质运动实验的直接数据来训练神经网络。

在8月20日发表在《美国国家科学院院刊》上的一项新研究中，莱斯大学的Peter Wolynes和他在中国的同事将有关蛋白质能量格局的信息与深度学习技术相结合，以预测这些运动。

他们的方法改进了AlphaFold2 (AF2)，这是一种通过教它专注于“能量挫折”来预测静态蛋白质结构的工具。蛋白质已经进化到最小化它们各部分之间的能量冲突，这样它们就可以集中到它们的静态结构中。在冲突持续的地方，据说会有挫败感。

“从预测的静态基态结构开始，新方法通过首先发现，然后逐步增强编码蛋白质进化发展的输入多序列比对序列中的能量挫折特征，为蛋白质运动产生替代结构和途径，”dr bullld - welch基金会科学教授和研究合著者Wolynes说。

研究人员在腺苷酸激酶蛋白上测试了他们的方法，发现其预测的运动与实验数据相符。他们还成功地预测了其他显著改变形状的蛋白质的功能运动。

“预测蛋白质的三维结构和运动对于理解它们的功能和设计新药是不可或缺的，”Wolynes说。

该研究还研究了AF2的工作原理，表明将能源景观的物理知识与人工智能相结合不仅有助于预测蛋白质的运动方式，还解释了为什么人工智能过度预测结构完整性，只导致最稳定的结构。

几十年来，Wolynes和他的合作者一直在研究能量景观理论，这是该方法的关键部分，但最近的人工智能代码被训练成只能预测最稳定的蛋白质结构，而忽略了蛋白质在发挥作用时可能呈现的不同形状。

能量景观理论认为，虽然进化已经塑造了蛋白质的能量景观，使它们可以折叠成最佳结构，但偏离完美的漏斗景观(否则会引导折叠)，即局部挫折，对蛋白质的功能运动至关重要。

通过精确定位这些令人沮丧的区域，研究人员教会人工智能在指导预测时忽略这些区域，从而使代码能够准确地预测替代蛋白质结构和功能运动。

利用在能源景观框架内开发的挫折分析工具，研究人员确定了蛋白质中受挫的、因此是灵活的区域。

Wolynes说，然后，通过操纵AlphaFold使用的排列蛋白质家族序列中的进化信息，并根据沮丧分数，研究人员教会人工智能识别这些沮丧区域，从而准确预测它们之间的替代结构和路径。

Wolynes说:“这项研究强调了在后阿尔法fold时代不要忘记或放弃基于物理的方法的重要性，在后阿尔法fold时代，重点是在没有任何理论输入的情况下从实验数据中进行不可知论学习。”“将人工智能与生物物理见解相结合，将对未来的实际应用产生重大影响，包括药物设计、酶工程和理解疾病机制。”