在最近发表在《Nature Medicine》上的一项研究中，研究人员绘制了健康乳腺组织中存在的多种细胞类型，以阐明遗传血统在乳腺癌风险中的作用。                          

遗传祖先在乳腺癌中的作用

各种因素导致乳腺癌结果的差异，其中一些因素包括社会经济地位、医疗保健机会以及遗传血统。最近的研究表明，遗传祖先可以影响基因组的结构和癌症基因突变的模式。这可能包括在不同遗传祖先的个体中观察到的癌症中基因突变的类型和频率的差异，以及癌症发展过程中染色质的可及性。

目前这项研究的研究人员先前描述了从健康供体获得的乳腺组织活检中存在的23种不同上皮状态。尽管取得了这些进展，但遗传祖先如何影响乳腺组织细胞的状态或状况，以及它们随后对癌变过程的影响，目前仍不清楚。

关于研究

利用Komen组织库评估来自92名具有异质遗传起源的妇女的乳腺组织样本。还从供体血液中分离脱氧核糖核酸(DNA)用于遗传祖先图谱。

空间转录组学允许研究人员研究导管上皮细胞和小叶上皮细胞之间的基因表达差异。上皮细胞基因表达特征与空间转录组学数据相结合，以确定两种细胞类型中存在的基因表达差异，并将这些差异与染色质可及性数据相结合。

单核测定还与转座酶进入染色质结合使用，并获得来自不同祖先(包括非洲和欧洲个体)的单核核糖核酸测序(snRNA-seq)信息。整合snRNA-seq和单核染色质可及性(snATAC)-seq数据来鉴定遗传祖先的细胞类型和状态。

利用整合素α6 (CD49f)和上皮细胞粘附分子(EpCAM)表达水平将上皮细胞分为基底管腔、祖管腔和成熟管腔。差异表达基因(DEGs)也在所有细胞类型中被鉴定出来，并在遗传祖先的背景下进行了分析。

像SCENIC这样的计算工具被用来推断基因调控网络，而Signaic被用于DNA基序分析，以识别在特定细胞类型中富集的转录因子结合位点基序。

利用染色质可及性图谱和集中于雌激素受体1 (ESR1)、叉头盒A1 (FOXA1)和管腔激素感应(LHS)细胞的GATA结合蛋白3 (GATA3)的基因表达数据，研究人员还确定了健康乳房中调节机制的作用。

ESR1基因染色质在LHS、luminal adaptive secretory precursor (LASP)和basal-myoepithelial (BM)细胞中的可及性也通过比较美洲原住民富集簇与LASP细胞中1、12和18簇的基因表达来确定。

研究结果

在乳腺组织样本中共鉴定出十种不同的细胞类型，其中包括上皮细胞、内皮细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、T细胞和巨噬细胞。在不同细胞类型中富集的基因之间观察到显著的重叠，基于染色质可及性、基因表达和转录调控，某些标记在三种上皮亚型中富集。

在71个基因调控网络中，有66个在3种上皮细胞亚型中存在显著差异。转录因子(TF)结合基序在染色质可及区域更为丰富。

雌激素受体(ER)结合位点在LASP和LHS细胞的染色质可及区域发现，但在BM细胞中较少。这一观察结果意义重大，因为这些细胞中存在ER结合位点，可能表明它们是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的起源细胞。

特异性标记被发现是兼容的染色质可及性、基因表达和转录调控，区分BM、LHS和LASP乳腺上皮细胞。在luminal A、luminal B和人表皮生长因子受体2 (HER2+)乳腺癌亚型中，LHS细胞的基因特征丰富，表明约80%的乳腺癌是由LHS细胞引起的。

代谢途径在导管细胞中更为丰富，而丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径在小叶上皮细胞中更为丰富。这一观察结果表明乳腺导管和乳腺小叶中正常上皮细胞之间存在生物学差异。

在美洲土著个体的小泡祖细胞和非洲妇女的间质成纤维细胞之间观察到显著的遗传变异。美洲原住民的乳腺组织样本显示出较高的ESR1水平，这可能会影响其乳腺组织中的雌激素信号，因此与其他祖先的女性相比，他们对ER+乳腺癌的易感性增加。

相比之下，非洲女性的乳腺组织表现出更丰富的成纤维细胞亚型，它可以通过促进生长因子、细胞因子和细胞外基质成分的分泌来显著影响肿瘤微环境，这些成分可能有助于癌症的侵袭和转移。

这种潜在的肿瘤促进微环境的发现可能会澄清为什么非洲妇女更容易发展为更具侵袭性的乳腺癌，如三阴性乳腺癌(TNBC)。

影响

该研究结果为遗传祖先在健康乳腺组织生物学中的作用以及细胞类型和生物标志物表达的这些变异性如何影响某些患者群体患乳腺癌的风险提供了重要见解。

这些不同祖先女性乳腺组织的生物学差异强调了个性化医疗的重要性，即解决来自不同种族背景的女性的特定需求，最终改善患者的预后。