柏林和杜塞尔多夫的研究人员在脑类器官模型中发现了一种与亨廷顿氏病进展有关的新基因。这种基因导致大脑异常的时间可能比之前认为的要早得多。

研究人员首次发现基因CHCHD2与亨廷顿氏病(一种无法治愈的遗传性神经退行性疾病)有关，并将该基因确定为潜在的新治疗靶点。在该疾病的脑类器官模型中，研究人员发现亨廷顿基因HTT的突变也会影响CHCHD2，而CHCHD2参与维持线粒体的正常功能。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。

Max delbrck中心的六个不同实验室参与了这项研究，由德国海涅大学(HHU)“定量干细胞生物学”实验室的Jakob Metzger博士和Alessandro Prigione教授的“干细胞代谢”实验室领导。每个实验室都在亨廷顿舞蹈病、脑类器官、干细胞研究和基因组编辑方面贡献了自己独特的专业知识。“我们惊讶地发现亨廷顿氏病可以通过与线粒体功能障碍相关的缺陷来损害早期大脑发育，”马克斯德尔布尔<e:1>克中心梅茨格实验室的联合主要作者帕维尔·利索夫斯基博士说。

此外，“类器官模型表明，HTT突变甚至在临床症状出现之前就会损害大脑发育，这突出了早期检测迟发性神经退行性疾病的重要性，”该研究的共同主要作者、HHU priprione实验室数学和自然科学学院的博士生Selene Lickfett补充道。

三个字母不同寻常的重复

类器官是一种三维的、类似器官的结构，研究人员在实验室里从干细胞中培养出来。根据疾病和研究问题，类器官可以从不同类型的组织中生长出来。它们只有几毫米大小，作为不同细胞类型如何相互作用的模型。没有其他的台式模型能如此详细地观察人体细胞的功能。

亨廷顿舞蹈病是由核苷酸胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤在亨廷顿基因HTT中重复次数过多引起的。携带35个或更少重复序列的人通常没有患病的风险，而携带36个或更多重复序列的人则与疾病有关。该研究的资深作者Metzger解释说，重复次数越多，疾病症状可能出现得越早。突变导致大脑中的神经细胞逐渐死亡。受影响的人会逐渐失去对肌肉的控制，并出现冲动、妄想和幻觉等精神症状。全世界每10万人中就有5到10人患有亨廷顿舞蹈症。现有的治疗方法只能治疗这种疾病的症状，它们不能减缓其进展或治愈它。

HTT基因编辑的挑战

为了研究HTT基因突变如何影响早期大脑发育，Lisowski首先使用Cas9基因编辑技术的变体和DNA修复途径的操作来修饰健康的诱导多能干细胞，使其携带大量CAG重复序列。Lisowski说，这在技术上具有挑战性，因为基因编辑工具在包含序列重复的基因区域中效率不高，例如HTT中的CAG重复。

这些经过基因修饰的干细胞随后被培养成类脑器官——类似于早期人类大脑的三维结构。当研究人员分析不同发育阶段类器官的基因表达谱时，他们注意到CHCHD2基因一直表达不足，从而降低了神经元细胞的代谢。CHCHD2参与确保线粒体(细胞中产生能量的结构)的健康。CHCHD2与帕金森氏症有关，但从未与亨廷顿氏症有关。

他们还发现，当他们恢复CHCHD2基因的功能时，他们可以逆转对神经细胞的影响。“这令人惊讶，”Selene Lickfett说。“原则上，这表明该基因可能成为未来治疗的目标。”

此外，神经祖细胞和脑类器官的缺陷在突变亨廷顿蛋白的潜在毒性聚集体形成之前就已经发生了，Metzger补充说，这表明大脑中的疾病病理可能早在临床证明之前就开始了。

“普遍的观点是，这种疾病是随着成熟神经元的退化而发展的，”Prigione说。“但如果大脑的变化在生命早期就已经出现，那么治疗策略可能必须关注更早的时间点。”

影响广泛

“我们的基因组编辑策略，特别是去除亨廷顿基因中的CAG重复区域，在逆转一些观察到的发育缺陷方面显示出很大的希望。这暗示了一种潜在的基因治疗方法，”Prigione说。他补充说，另一种可能的方法是增加CHCHD2基因表达的疗法。

Prigione补充说，这些发现也可能对其他神经退行性疾病有更广泛的应用。“逆转线粒体表型的早期治疗可能是对抗亨廷顿氏病等与年龄相关的疾病的一条有希望的途径。”