阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病。神经科学家们认为，阿尔茨海默病可能会通过破坏葡萄糖代谢来削弱大脑功能，而葡萄糖代谢正是健康大脑所必需的。从本质上讲，代谢下降剥夺了大脑的能量，损害了思维和记忆。

在此背景下，斯坦福大学吴蔡神经科学研究所领导的研究团队重点研究了大脑代谢的关键调节因子——犬尿氨酸代谢通路。他们推测，淀粉样斑块和tau蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中积累，导致犬尿氨酸通路过度激活。

如今，研究人员已证明，通过阻断患有阿尔茨海默病的实验室小鼠的犬尿氨酸通路，他们可以恢复健康的大脑代谢，进而改善甚至恢复认知功能。

通讯作者、吴蔡神经科学研究所的Katrin Andreasson教授表示：“让我们感到惊讶的是，这些代谢方面的改善不仅能有效地保护健康的突触，还能切实地挽救行为。当我们给小鼠注射阻断犬尿氨酸通路的药物时，它们在认知和记忆测试中表现得更好。” 

这项研究成果于2024年8月22日发表在《Science》杂志上。

饥饿的神经元

在大脑中，星形胶质细胞产生的乳酸被输出到神经元，为线粒体呼吸提供燃料并支持突触活动，而犬尿氨酸能调节乳酸的产生。Andreasson及其同事专门研究了IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1），这是色氨酸转化为犬尿氨酸过程中的限速酶。

他们的假设是，淀粉样蛋白和tau蛋白的积累会引发IDO1和犬尿氨酸的增加，并破坏健康的大脑代谢，导致认知能力下降。通过阻断IDO1来减少犬尿氨酸的产生可以恢复星形胶质细胞对神经元的代谢支持。

“犬尿氨酸通路在星形胶质细胞中过度激活，这是一种从代谢上支持神经元的关键细胞。当这种情况发生时，星形胶质细胞就无法产生足够的乳酸作为神经元的能量来源，这就破坏了健康的大脑代谢，并损害了突触，” Andreasson谈道。

通过代谢组学和MALDI-MS分析，研究人员发现IDO1抑制可以改善海马的葡萄糖代谢，并恢复空间记忆。IDO1阻断还能以依赖单羧酸转运蛋白的方式挽救海马的长期潜能，这表明IDO1的活性破坏了星形胶质细胞对神经元的代谢支持。

更重要的是，IDO1在肿瘤学中是众所周知的，并且已经有药物在临床试验中抑制IDO1活性和犬尿氨酸的产生。这就意味着研究人员可以避开耗时的新药鉴定工作，立即开始在实验室小鼠身上进行试验。

在这些试验中，患有阿尔茨海默病的小鼠需要在药物干预前和干预后通过障碍通道，Andreasson及其团队发现这些药物改善了海马的葡萄糖代谢，纠正了星形胶质细胞的缺陷，并改善了小鼠的空间记忆。

未来的治疗潜力

“我们也不能忽视这样一个事实，即我们在淀粉样蛋白和tau小鼠模型中都看到了大脑可塑性的改善。这是两种完全不同的病理，而药物似乎对两者都有效，”Andreasson指出。“这让我们非常兴奋。”

如果在癌症的人体临床试验中证明药物有效，神经科学、肿瘤学和药理学之间的这种交叉可以加快药物的上市速度。“我们希望为癌症开发的IDO1抑制剂可以重新用于治疗AD，”Andreasson强调。

下一步，研究人员打算在阿尔茨海默病患者身上测试IDO1抑制剂，看看它们是否在认知和记忆方面显示出类似的改善效果。之前对癌症患者的临床试验测试了IDO1抑制剂对癌症的疗效，但没有测定对认知和记忆的改善。