路德维希癌症研究中心的一项研究发现，免疫系统T细胞中的代谢开关对记忆T细胞的产生至关重要——记忆T细胞赋予对先前遇到的病原体的持久免疫力——以及在免疫治疗期间驱动抗肿瘤反应的肿瘤中发现的一种T细胞亚型。

这项研究由Ludwig Lausanne的Ping-Chih Ho和Alessio Bevilacqua领导，并发表在最新一期的《科学免疫学》杂志上，该研究确定了PPARβ/δ，一种基因表达的主要调节因子，是必不可少的分子开关。Ho, Bevilacqua和他们的同事还表明，开关的功能障碍损害了T细胞对先前遇到的病毒的“记忆”，并诱导了小鼠的抗癌免疫反应。

“我们的研究结果表明，我们可能能够在药理学上参与这种转换，以提高癌症免疫治疗的疗效，”Ho说。

当杀伤T细胞(或CD8+)被它们的靶抗原激活时，它们会开启大多数其他健康细胞只有在缺氧时才会使用的代谢途径。杀伤T细胞能杀死生病的细胞和癌细胞。这种类型的代谢——包括一种被称为有氧糖酵解的代谢过程——支持对杀伤T细胞增殖和破坏目标细胞的能力至关重要的多个过程。

大多数杀伤性T细胞在清除感染后死亡。然而，有少数细胞转化为中枢记忆CD8+ T细胞(CD8+ T细胞)，在循环中徘徊，建立我们所说的免疫力:如果再次遇到相同的病原体，就能对其产生迅速而致命的反应。为了实现这一转变，T细胞关闭了有氧糖酵解，并使其代谢在组织或循环中长期持续。到目前为止，人们还不知道它们究竟是如何做到这一点的。

意识到PPARβ/δ激活中药的许多代谢过程，Ho, Bevilacqua和他们的同事假设它可能在中药形成中发挥关键作用。他们检查了黄热病疫苗接种后很长一段时间收集的免疫基因表达数据，正如预期的那样，在他们的中草药中大量产生了PPARβ/δ。

他们在小鼠身上的研究表明，PPARβ/δ在T细胞中不是在对病毒感染的免疫反应的高峰期被激活，而是在这种反应逐渐减弱的时候被激活。此外，如果CD8+ T细胞不能表达PPARβ/δ，它们就不能进行成为循环tcm所需的代谢转换。破坏其表达会损害这些tcm和肠道内驻留记忆T细胞在感染后的存活。

研究人员表明，T细胞暴露于白细胞介素-15(一种对Tcm形成很重要的免疫因子)和它们的一种名为TCF1的蛋白质的表达，参与了PPARβ/δ途径。已知TCF1在中草药遇到目标病原体时对其快速扩张至关重要。研究人员在这项研究中表明，它对中药的维持也很重要。

碰巧的是，TCF1的表达是肿瘤中发现的CD8+ T细胞亚群的标志。这些祖细胞耗尽的T细胞遵循以下两种途径之一:它们要么变成完全无生气的“最终耗尽”T细胞;或者在适当的刺激下，增殖产生杀死癌细胞的“效应”CD8+ T细胞。检查点阻断免疫疗法，如抗pd -1抗体，可以提供这种刺激。

观察到TCF1调节T细胞中的PPARβ/δ通路，提出了它也可能对祖耗尽T细胞的形成和维持至关重要的可能性。研究人员表明，情况确实如此。在黑色素瘤小鼠模型中，从T细胞中删除PPARβ/δ基因导致祖耗尽T细胞的丢失。他们还证明，PPARβ/δ途径减少了祖细胞衰竭的T细胞向最终衰竭的趋势。

为了评估他们的发现的治疗潜力，Ho, Bevilacqua和他们的同事将T细胞暴露于刺激PPARβ/δ活性的分子中，并用处理过的细胞对抗黑色素瘤小鼠模型。这些细胞比未处理的细胞更有效地延缓了小鼠黑色素瘤的生长，并且具有祖细胞耗尽的生化特征，准备产生杀死癌症的后代。

“基于这些发现，”Bevilacqua说，“我们建议靶向PPARβ/δ信号可能是改善T细胞介导的抗肿瘤免疫的有希望的方法。

Ho实验室无疑将进一步研究如何在人身上实现这一目标。