所谓的免疫蛋白酶体对细胞免疫反应至关重要。然而，在自身免疫性疾病中，它过于活跃。到目前为止，不可能在不破坏其他细胞机制的情况下选择性地抑制免疫蛋白酶体。现在，由Helge Bode领导的研究人员已经开发出一种技术来操纵天然细菌物质的生产，从而产生一种新的，更具选择性的药物。该结果为更有针对性地抑制免疫蛋白酶体铺平了道路。

为了对抗入侵的细菌和病毒，免疫系统必须首先了解它们的分子结构。为了做到这一点，一种被称为免疫蛋白酶体的细胞酶复合物会分解入侵者，并将其分子结构呈现给免疫细胞。如果过度活跃的免疫蛋白酶体错误地攻击身体自身的结构，这可能导致免疫紊乱。为了调节这一过程，研究人员长期以来一直在寻找免疫蛋白酶体的抑制剂。然而，重要的是要确保细胞中的其他蛋白酶体变异——例如细胞回收和废物处理所需的蛋白酶体变异——也不被阻断。药物的选择性对避免副作用至关重要。

马尔堡马克斯普朗克陆地微生物研究所的Helge Bode领导的研究小组多年来一直致力于在绘图板上设计酶复合物，并利用合成生物学创造新的天然物质。治疗免疫疾病的潜在候选药物，以及抗生素或抗癌药物，不仅来自肽群，而且来自被称为聚酮的长链脂肪酸群。多肽通常由非核糖体肽合成酶产生，而聚酮则由聚酮合成酶产生。

融合酶

现在，该团队与来自慕尼黑工业大学的Michael Groll和来自杜伊斯堡-埃森大学的Markus Kaiser合作，成功地开发了一种多肽-聚酮化合物，并在几步内将其组装起来。“我们开发的XUT技术使用位于硫基化域的对接位点。由于这些结构域存在于非核糖体肽合成酶和聚酮合成酶中，因此肽和聚酮两种类型的酶都可以融合，”该研究的主要作者Leonard Pr?ve解释说。

大自然本身也产生了这种非核糖体肽合成酶和聚酮合成酶的杂交体。例如，在细菌中发现了一类特殊的物质，sybactin，可以破坏植物或昆虫。通过抑制这些高等生物体中的蛋白酶体，糖化菌素通过“堵塞”其废物处理系统导致细胞死亡。

由于这种作用在肿瘤细胞中是理想的，因此sybactin被认为是潜在的抗癌药物。虽然基于抑制蛋白酶体的药物已经存在，但目前还没有针对免疫蛋白酶体的特异性低副作用药物，也没有一种以sybactin作为药物开发起点的药物。Helge Bode补充说:“通过我们的方法，我们能够通过几个步骤合理地修改sybactin，以创建一种新的，更具选择性的人类免疫蛋白酶体抑制剂。”虽然所得到的化合物还没有足够的选择性，但它已经指出了如何进一步优化变体以减少副作用的方法。将来，这些将在计算机屏幕上和高通量过程中生成，以便为特定应用选择最佳变体。