FDA批准的药物中，每三种就有一种针对点缀在人体细胞表面的单一受体超家族。从-受体阻滞剂到抗组胺药，这些必不可少的救命药物通过这些受体触发复杂的生化途径，最终预防心脏病发作，或阻止过敏反应。

但科学家们已经了解到，他们的故事比最初认为的要复杂得多——事实上，这些药物中的许多都是针对一种由一种受体和一种相关蛋白质组成的复合物。现在，《科学进展》上的一项新研究引入了一种新的方法来绘制215个这样的受体与它们形成复合物的三种蛋白质之间的相互作用。这些发现极大地扩展了对这些相互作用及其治疗潜力的理解。

“在技术方面，我们现在可以以前所未有的规模研究这些受体，在生物学方面，我们现在知道这些蛋白质-受体相互作用的现象比最初想象的要广泛得多，这为未来的研究打开了大门。”第一作者Ilana Kotliar说，他是洛克菲勒化学生物学和信号转导实验室的前研究生，由Thomas P. Sakmar领导。

未知的领域

这一受体家族被称为gpcr，或G蛋白偶联受体。它们的辅助蛋白被称为RAMPs，即受体活性修饰蛋白的简称。RAMPs有助于将gpcr转运到细胞表面，并可以通过改变受体的形状或影响其位置，极大地改变这些受体传递信号的方式。因为GPCR很少存在于真空中，识别GPCR而不考虑RAMPs可能如何影响它有点像知道餐馆的菜单而不查看其营业时间，地址或送货选项。

Richard M.和Isabel P. Furlaud教授Sakmar说:“你体内可能有两个细胞，同样的药物针对同样的受体，但这种药物只对一个细胞起作用。”“不同之处在于，其中一个细胞有一个RAMP，可以将其GPCR带到表面，在那里药物可以与之相互作用。这就是坡道如此重要的原因。”

知道了这一点，Sakmar和同事们决心开发一种技术，使研究人员能够分析出每个RAMP对每个GPCR的影响。这种GPCR- ramp相互作用的综合图谱将加速药物开发，并有可能解释为什么一些有前途的GPCR药物神秘地没有成功。

他们希望这样的图谱也能通过揭示几种所谓的“孤儿”gpcr与哪些天然配体相互作用来为基础生物学做出贡献。“我们仍然不知道是什么激活了人体内的许多gpcr，”Kotliar说。“过去的筛查可能会错过这些匹配，因为他们没有寻找GPCR-RAMP复合物。”

但是费力地研究每一次GPCR-RAMP相互作用是一项艰巨的任务。有三个已知的ramp和近800个gpcr，搜索每一个可能的组合是不切实际的，如果不是不可能的话。2017年，时任Sakmar实验室研究生的Emily Lorenzen开始与瑞典生命科学实验室(Science for Life Laboratory)和瑞典人类蛋白质图谱项目(Human Protein Atlas Project)的科学家合作，创建了一种能够筛选GPCR-RAMP相互作用的检测方法。

同时进行数百个实验

该团队首先将人类蛋白质图谱中的抗体偶联到磁珠上，每个磁珠都预先涂上500种不同染料中的一种。然后将这些小珠与表达各种RAMPs和gpcr组合的工程细胞的液体混合物一起孵育。这种设置允许研究人员在一次实验中同时筛选数百种潜在的GPCR-RAMP相互作用。当每个头通过检测仪器时，使用颜色编码来识别哪些gpcr与哪些RAMPs结合，从而实现对215个gpcr及其与三种已知RAMPs的相互作用的高通量跟踪。

“很多这种技术已经存在。我们的贡献是建立在它的基础上的一项使能技术，”Sakmar说。“我们开发了一种技术，可以同时测试数百种不同的复合物，从而产生大量数据，并同时回答许多问题。”

“大多数人不会考虑多影院的问题。但我们就是这么做的——一次做500个实验。”

虽然这项工作是团队长期努力的成果，但Kotliar付出了巨大的努力，才将其拖过终点线——在COVID期间，在罕见的旅行窗口从瑞典来回运送样品和稀缺试剂。

它得到了回报。这些结果为GPCR研究人员和药物开发人员提供了一些期待已久的资源:公开的抗GPCR抗体在线库，工程GPCR基因，当然还有映射的相互作用。“你现在可以输入你最喜欢的受体，找出与它结合的抗体，这些抗体是否有市售，以及该受体是否与RAMP结合，”Sakmar说。

这些发现将实验鉴定的GPCR-RAMP相互作用的数量增加了一个数量级，并为有助于检测gpcr组合和识别有害自身抗体的技术奠定了基础。“归根结底，这是一个以技术为导向的项目，”Sakmar说。“这就是我们实验室所做的。我们致力于开发促进药物发现的技术。”